Triple-negativer Brustkrebs manipuliert bereits vor seiner Ansiedlung die Umgebung drainierender Lymphknoten und führt zu veränderten Immunantworten, die Fernmetastasen begünstigen. Neue Forschung zeigt, wie TLR4-Blockade kombiniert mit PD-1-Immuntherapie die T-Zell-Aktivität wiederherstellt und Metastasen reduziert. Diese Erkenntnisse könnten innovative Behandlungsstrategien für die aggressive Brustkrebsform ermöglichen, die etwa 10-15 Prozent aller Mammakarzinome ausmacht.
TLR4-Blockade reduziert Metastasierung bei triple-negativem Brustkrebs
Neue Forschungsergebnisse zeigen vielversprechende Ansätze zur Behandlung des aggressiven triple-negativen Brustkrebses. Dr. Angela Riedel vom Mildred-Scheel-Nachwuchszentrum am Uniklinikum Würzburg veröffentlichte ihre Erkenntnisse im Fachjournal Immunity. Die Studie weist auf innovative Behandlungsstrategien hin, die Immuntherapien wirksamer machen und das Metastasierungsrisiko senken könnten.
Lymphknote als Schlüssel zur Metastasierung
Bei soliden Tumoren gilt der Nachweis von Tumorzellen in Lymphknoten als entscheidender Prognosemarker. Besonders Mammakarzinome nutzen das Lymphsystem als Hauptweg zur Fernmetastasierung in Lunge, Leber und Knochen. Triple-negativer Brustkrebs (TNBC) betrifft etwa zehn bis 15 Prozent aller Brustkrebspatientinnen und zeigt sich besonders aggressiv, da zielgerichtete Standardtherapien aufgrund fehlender Hormonrezeptoren und HER2-Expression nicht anwendbar sind.
Prämetastatische Nischenprogrammierung
Die Forschungsgruppe untersuchte Tumor-drainierende Lymphknoten bei TNBC-Patientinnen und Mausmodellen. Dabei konnte erstmals nachgewiesen werden, dass Tumoren bereits vor ihrer Ansiedlung die Lymphknotenumgebung manipulieren. Diese Manipulation führt zu einer veränderten Immunantwort, die Fernmetastasen begünstigt.
Als Hauptakteure identifizierten die Forschenden fibroblastische Retikulumzellen (FRCs). Diese setzen über CCL2 und CCL7 Signale frei, die Monozyten anziehen. In TNBC-Lymphknoten werden diese Monozyten jedoch suppressiv und blockieren die T-Zell-Aktivität gegen Krebszellen.
TLR4-abhängige Immunsuppression
Mittels räumlicher Transkriptomik, Einzelzell-RNA-Sequenzierung und Proteomik konnte das Team zeigen, dass sich suppressive Monozyten mit FRCs und T-Zellen in spezifischen Lymphknotennischen ansammeln. Die FRCs werden über Toll-like-Rezeptor 4 (TLR4) aktiviert, wodurch prämetastatische Nischen entstehen.
Therapeutische Intervention
Die gezielte TLR4-Inhibition in Kombination mit PD-1-Immuntherapie stellte die T-Zell-Aktivität wieder her und reduzierte Lungenmetastasen im Mausmodell signifikant. In Zusammenarbeit mit der Frauenklinik und dem Institut für Pathologie bestätigten Patientinnenproben diese Mechanismen auch beim Menschen.
Klinische Relevanz für PD-1-Therapie
PD-L1-Expression auf Monozyten im prämetastatischen Lymphknotengewebe könnte als neuer Biomarker für PD-1-Immuntherapie dienen. Dies wäre unabhängig von der PD-L1-Expression des Primärtumors relevant. Weitere Untersuchungen prüfen optimale Applikationswege der Immuntherapie sowie Kombinationen mit verschiedenen Chemotherapeutika.
Prof. Dr. Achim Wöckel, Direktor der Universitäts-Frauenklinik Würzburg, betont: „Tripel-Negativer Brustkrebs ist aufgrund der Metastasierungsmuster trotz wirksamer Therapien weiterhin eine hoch aggressive Erkrankung.”
KI-gestützt, redaktionell bearbeitet nh
Originalpublikation: Mattavelli G, Helal M, Cetkovic A et al. A TLR4-dependent fibroblast-monocyte axis in tumor-draining lymph nodes contributes to metastasis in triple-negative breast cancer. Immunity. 2025. ISSN 1074-7613. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2025.08.015
Quelle: Pressemitteilung des Universitätsklinikum Würzburg vom 15.09.2025
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