In die Behandlung der progredient verlaufenden pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) ist Bewegung gekommen. Fortschritte umfassen neue kausal wirksame und inhalative Medikamente mit einfacher Anwendung und weniger Nebenwirkungen. Im Interview kommentieren Prof. Dr. Ekkehard Grünig und Prof. Dr. Christina Eichstaedt die aktuellen Entwicklungen.
Wie ist der aktuelle Forschungsstand zur Pathogenese der PAH? Welche Signalwege und welche Zelltypen sind involviert?
Prof. Grünig: Die Erforschung der PAH wurde u. a. durch Familienuntersuchungen vorangebracht. Wir haben im Jahr 2000 Familien beschrieben, bei denen diese Erkrankung autosomal dominant vererbt wird, und konnten zeigen, dass der Gendefekt auf dem Chromosom 2q31 lokalisiert ist. Kurz darauf haben andere Arbeitsgruppen nachgewiesen, dass der Defekt das BMPR2-Gen betrifft, das einen bei PAH zentral wichtigen Signalweg kontrolliert. Heute – 25 Jahre später – steht uns mit Sotatercept ein innovatives Medikament zur Verfügung, das diesen Signalweg bzw. dessen Gegenspieler adressiert. Das ist natürlich eine sehr erfreuliche Entwicklung.
Prof. Eichstaedt: Das BMPR2-Gen steuert den BMPR2-Signalweg, der Zellproliferation unterdrückt und Apoptose fördert. Gegenläufig wirkt der Aktivin-Signalweg, der Proliferation begünstigt und Apoptose reduziert. Beide Signalwege gehören zur TGF-β-Superfamilie und benutzen zum Teil dieselben Liganden.
Im Normalfall sind der BMPR2- und der Aktivin-Signalweg ausbalanciert. Bei PAH jedoch kippt das Gleichgewicht oft aufgrund eines Gendefekts. In der Folge kommt es – bei verminderter Apoptose – zu einer überschießenden Proliferation der Endothelzellen in den kleinen Lungengefäßen. Und die Proliferation erfasst auch weitere Zelltypen wie Muskelzellen und Fibroblasten. Es entstehen plexiforme Läsionen, und mit der Zeit wachsen die Gefäße zu. Dadurch steigen Gefäßwiderstand und Blutdruck im Lungengefäßsystem immer mehr an.
Der Aktivin-Signalweg-Inhibitor Sotatercept korrigiert die Imbalance der beiden Signalwege. Im Tiermodell konnte gezeigt werden, dass er so die überschießende Proliferation reduziert.
Wie stufen Sie die Einführung von Sotatercept in die Therapie der PAH ein: Ist das der große Durchbruch oder eher ein kleiner?
Prof. Grünig: Ich würde die Einführung von Sotatercept als großen Durchbruch bezeichnen. Es handelt sich um ein Medikament mit einem ganz neuen Ansatz, der bei einem Teil der Patienten zu einer bemerkenswerten klinischen Verbesserung führt. Wir sehen bei manchen Patienten sogar sehr starke Verbesserungen: Der Lungendruck normalisiert sich, Größe und Funktion des rechten Herzens normalisieren sich, und die Patienten können wieder ein fast normales Leben führen. Die Phase-III-Studie STELLAR an Patienten mit PAH der WHOFunktionsklasse II und III bestätigt das. Nicht nur der primäre Endpunkt – die Gehstrecke – hat sich signifikant verbessert, auch 8 von 9 sekundären Endpunkten – u. a. pulmonal-vaskulärer Widerstand und pulmonal-arterieller Druck – verbesserten sich signifikant und zwar stärker, als dies mit herkömmlichen Medikamenten gelingt. Dadurch sinkt die Nachlast des rechten Herzens, und das Herz kann sich erholen. Das Risiko einer klinischen Verschlechterung wurde in STELLAR um 84 % reduziert.
Sogar Patienten mit weit fortgeschrittener PAH profitieren, wie die ZENITH-Studie gezeigt hat…
Prof. Grünig: Ja, das ist richtig. Unser Zentrum war an beiden Studien beteiligt, und ich erinnere mich an eine 18-jährige Patientin, die wegen ihres – trotz Kombinationstherapie und Pumpe – schlechten Zustands für eine Lungen-Transplantation angemeldet war. Sie hatte ein riesiges rechtes Herz, einen Herzbeutelerguss und NT-proBNP-Werte von 13.000 ng/l. Dann hat die Patientin – zunächst im Rahmen der ZENITH-Studie – Sotatercept bekommen. Jetzt nach zwei Jahren ist das Herz wieder normal groß, und alle Werte haben sich normalisiert. Solche Verläufe sind natürlich sehr eindrucksvoll.
Aber es gibt auch 10–20 % der Patienten, die nicht oder nur sehr wenig auf Sotatercept ansprechen. Wir dürfen also auch nicht zu euphorisch sein. Wir müssen erst noch mehr Erfahrung sammeln mit diesem Medikament, um zu einem abschließenden
Urteil zu gelangen. Das betrifft u. a. auch die Langzeitsicherheit. Im Moment überblicken wir Zeiträume von wenigen Jahren. […]
In den letzten Jahren wurden abgesehen von der BMPR2-/Aktivin-Schiene diverse weitere molekularbiologische Veränderungen beschrieben, die bei PAH eine Rolle spielen sollen und evtl. therapeutisch adressiert werden können. Welche sind das?
Prof. Eichstaedt: Der BMPR2-/Aktivin-Signalweg ist der Hauptsignalweg, der im Zentrum der Pathogenese steht. Aber es gibt weitere Signalwege, die verändert sein können. Dadurch werden abgesehen von proproliferativen Signalen auch vermehrt proinflammtorische Signale ausgesendet. Und auch Veränderungen im Bereich der Ionenkanäle sind beschrieben, die bei PAH eine Rolle spielen können, indem sie zu einer verstärkten Vasokonstriktion führen.
Prof. Grünig: Ein weiterer Signalweg, der – wie man schon länger weiß – eine Rolle spielt ist z. B. der Tyrosinkinase-Signalweg. Imatinib ist ein Tyrosinkinase-Inhibitor, der sich bei PAH als sehr wirksam erwiesen hat. Wegen systemischer Nebenwirkungen wurde dieser Wirkstoff allerdings nicht weiter verfolgt. Aber der Tyrosinkinase-Weg bleibt ein interessanter Ansatz. Inzwischen gibt es inhalative Tyrosinkinase-Inhibitoren, die sich bereits in der klinischen Prüfung befinden. Die inhalative Applikation ist grundsätzlich bei PAH sehr attraktiv, u. a. weil man auf diesem Wege systemische Nebenwirkungen vermeiden bzw. reduzieren kann.
Vielversprechend ist auch die Inhalation von Treprostinil, das zu den Prostacyclin-Analoga zählt. Der Wirkstoff wird erst im Lungengewebe aktiviert. Ich habe gerade beim europäischen Lungenkongress eine Phase-II-Studie mit inhalativem Treprostinil vorgestellt, in der mit einem Hub morgens eine nachhaltige Senkung des Lungengefäßwiderstands erzielt wurde. Der mittlere Druck nahm ebenfalls ab, und auch die Herzparameter verbesserten sich.
Und eine weitere Innovation, die die PAH-Therapie bereichert hat, ist das Kombinationspräparat Yuvanci®, dass – wie Sotatercept auch – 2024 zugelassen wurde. Dabei handelt es sich um eine Fixkombination der Wirkstoffe Macitentan und Tadalafil. Die Fixkombination reduziert die Anzahl erforderlicher Tabletten von 3 auf 1, so dass das Therapieregime sehr viel einfacher und für die Patienten komfortabler wird. Wir erwarten deshalb, dass sich mit dieser ersten bei PAH verfügbaren Fixkombination die Adhärenz verbessern lässt. Ein Nicht-Ansprechen auf die Therapie – davon müssen wir ausgehen – dürfte bei einem Teil der Patienten auch auf mangelnde Adhärenz aus unterschiedlichen Gründen zurückzuführen sein. […]
Bei der Versorgung von Patienten mit Lungenhochdruck ist eine gute Kooperation zwischen spezialisierten Zentren und ambulanten Versorgungsstrukturen essenziell…
Prof. Grünig: Das stimmt und kann ich nur unterstreichen. Wir sind dankbar für ein gutes Netzwerk, indem unterschiedliche Fachdisziplinen zusammenarbeiten. Bei Hinweisen auf eine pulmonale Hypertonie – wie Luftnot und vergrößertes rechtes Herz, Zeichen der Rechtsherzinsuffizienz wie periphere Ödeme, unklare verminderte Sauerstoffsättigung bei Belastung – sollten Patienten zur weiteren Abklärung in einem spezialisierten Zentrum vorgestellt werden.
Alle Zentren haben inzwischen ein gut kooperierendes Netzwerk mit den Überweisern. Sollte sich die Verdachtsdiagnose bestätigen, erfolgt in den Zentren die Einstellung auf die Therapie. Anschließend werden die Patienten im ambulanten Bereich weiter betreut. Dabei bleiben wir mit den behandelnden Ärzten in Kontakt und bieten hier in Heidelberg an, dass die Patienten alle 4–6 Monate ins Zentrum zur Kontrolle kommen.
Und das funktioniert auch flächendeckend so? Wieso wird die Diagnose Lungenhochdruck dann oft erst spät gestellt?
Prof. Grünig: Ein großes Problem ist, dass die Beschwerden bei Lungenhochdruck in der Regel erst spät auftreten. Zu diesem Zeitpunkt ist das rechte Herz oft schon vergrößert und kann stark eingeschränkt sein. Laut dem COMPERA-Register, wo alle Patienten mit Lungenhochdruck erfasst werden, die eine Therapie bekommen, haben über 90 % der Patienten bei Erstdiagnose
bereits eine schwere Erkrankung der WHO-Funktionsklasse III–IV.
Natürlich würden wir uns wünschen, dass die Krankheit früher entdeckt und früher behandelt wird. Aber es gibt noch keine einfachen spezifischen Tests, die man anwenden kann. Diagnostisch bahnt sich allerdings ein Fortschritt durch neue Herzultraschall-Verfahren an, mit denen sich eine Vergrößerung und Funktionseinschränkung des rechten Herzens sehr viel früher nachweisen lässt.
Ganz wichtig ist die Awareness. Das heißt, es ist wichtig, bei der differenzialdiagnostischen Abklärung überhaupt an einen Lungenhochdruck zu denken. Und man sollte Risikopersonen zum Screening schicken. Das betrifft besonders Patienten mit systemischer Sklerose, die ein deutlich erhöhtes Risiko haben, einen Lungenhochdruck zu entwickeln. Und das betrifft Patienten
mit positiver PAH-Familienananese.
Prof. Eichstaedt: Wenn bei einem Patienten eine PAH-relevante Mutation nachgewiesen ist, sollten unbedingt die Familienmitglieder einbezogen werden. Sind sie ebenfalls Träger der Mutation, sollten sie regelmäßig auf Anzeichen einer pulmonalen Hypertonie hin kontrolliert werden.
Wir betreiben hier am Universitätsklinikum Heidelberg ein Referenzzentrum für PAH-Genetik und bieten eine patentierte genetische Paneldiagnostik an. Dieses Angebot richtet sich an Kliniken und Hausärzte, die uns Blutproben von Patienten mit PAH oder der Verdachtsdiagnose zur genetischen Untersuchung schicken können. Die Genanalysen am Institut für Humangenetik sind zertifiziert und werden von den Kassen übernommen.
Wir testen auf alle bekannten PAH-Gene, die meist via BMPR2 zu den genannten Veränderungen in den Lungengefäßen führen können. Im Moment sind 24 PAH-Gene bekannt. Aber wir gehen davon aus, dass wir längst noch nicht alle genetischen und epigenetischen Veränderungen kennen, die zu der Erkrankung beitragen können. Fakt ist, dass sich auch bei Patienten, bei denen wir keine der derzeit bekannten PAH-Mutationen finden, eine geringere Aktivität im BMPR2-Signalweg nachweisen lässt.
Prof. Grünig: Die Entwicklung auf dem Gebiet der molekularbiologischen Diagnostik vollzieht sich rasant. Es ist zu erwarten, dass genetische und epigenetische Untersuchungen beim Lungenhochdruck in Zukunft nicht nur für die Risikostratifizierung relevant sein werden, sondern auch helfen können, für den individuellen Patienten die bestgeeignete Therapie zu finden.
Text und Interview: Ulrike Viegener
Das vollständige Interview ist in herzmedizin 7/2025 erschienen.
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