Die moderne Kardiologie profitiert immer mehr von genetischen Erkenntnissen sowohl in der Diagnostik als auch in der Prävention und Therapie. Auf der Medica in Düsseldorf, einer Fachmesse für Medizintechnik, Medizinprodukte, Elektromedizin, Labortechnik und Diagnostika, berichteten mehrere Experten im Labmed-Forum, wie genetische Informationen für die breite Bevölkerung genutzt werden können.
Prof. Dr. Cordula Wolf aus München gab zunächst einen komprimierten Überblick über die genetischen Mechanismen hereditärer Herzmuskelerkrankungen und zeigte anhand ausgewählter Fälle, wie genetische Diagnosen zunehmend therapeutische Konsequenzen haben. Sie skizzierte die Fortschritte bei der hypertrophen Kardiomyopathie, die oft durch Mutationen in sarcomeren Proteinen wie MYBPC3 verursacht wird. Auch wenn klassische Behandlungsansätze wie ICD-Implantation oder die Beseitigung hämodynamischer Obstruktionen weiterhin zentral bleiben, eröffnet die therapeutische Hemmung der Myosin-Aktin-Interaktion inzwischen eine erstmals kausale pharmakologische Option. Diese Myosin-Inhibitoren verändern direkt den zellbiologischen Mechanismus, der der Myokardhypertrophie zugrunde liegt, und markieren einen wichtigen Paradigmenwechsel.
Genetische Diagnostik bei pädiatrischen Erkrankungen
Wolf stellte zudem kompakt dar, wie bei seltenen syndromalen Formen wie dem Noonan-Syndrom, ausgelöst durch Störungen im RAS-MAPK-Signalweg, der Einsatz von MEK-Inhibitoren, ursprünglich aus der Onkologie, schwere kardiale Verläufe beeinflussen kann. Die ersten gentherapeutischen Ansätze etwa bei der Danon-Erkrankung zeigen darüber hinaus, dass genetische Diagnostik bei pädiatrischen Erkrankungen zunehmend direkte therapeutische Optionen eröffnet. „Genetische Diagnosen klären heute nicht mehr nur die Krankheitsursache, sondern sind häufig der Schlüssel zu zuvor unvorstellbaren Therapieoptionen“, so Wolf.
Polygenic Risk Scores (PRS)
PD Dr. Teresa Trenkwalder widmete sich der Frage, wie genetische Erkenntnisse jenseits seltener monogener Erkrankungen für die Allgemeinbevölkerung nutzbar werden können. Sie stellte heraus, dass der überwiegende Teil der kardiovaskulären Volkskrankheiten, etwa die koronare Herzkrankheit oder Vorhofflimmern, nicht von einzelnen Mutationen ausgelöst wird, sondern das Resultat zahlreicher genetischer Varianten mit kleinen individuellen Effekten ist. Während monogene Mutationen wie bei hypertropher Kardiomyopathie oder Marfan-Syndrom starke, klar erkennbare Effekte haben, verteilt sich das Risiko bei häufigen Erkrankungen auf viele hundert bis tausend genetische Positionen. Diese werden über sogenannte Polygenic Risk Scores (PRS) erfasst, die so etwas wie das genetische „Gesamtgewicht“ eines Individuums für eine bestimmte Erkrankung abbilden.
Trenkwalder erläuterte Schritt für Schritt, wie PRS berechnet werden: von der Chip-basierten Genotypisierung über die statistische Imputation fehlender SNPs bis hin zur Identifikation signifikanter Risikoloci mittels Manhattan-Plots. Anhand bestehender genomweiter Assoziationsstudien (GWAS) zeigte sie, wie über 300 Risikovarianten für die koronare Herzkrankheit identifiziert wurden und wie diese zu einem individuellen Score zusammengeführt werden.
Grundlage sind groß angelegte GWAS mit Hunderttausenden Probanden, in denen die Häufigkeit bestimmter genetischer Varianten bei Erkrankten und Gesunden verglichen wird. „Varianten, die in einer Gruppe deutlich häufiger auftreten, gelten als Risikoloci. Mittlerweile sind allein für die koronare Herzkrankheit über 300 solcher Risikovarianten bekannt“, berichtete Trenkwalder. Für jede dieser Varianten wird die Stärke ihres Effekts, ihr „Gewicht“, berechnet und anschließend über alle Varianten eines Individuums hinweg zu einem Score aufsummiert. So entsteht ein persönlicher genetischer Risikowert, der ein Leben lang konstant bleibt.
Besonders anschaulich zeigte Trenkwalder, dass der PRS nicht im luftleeren Raum existiert, sondern in ein klinisches Gesamtkonzept eingebettet sein muss. Sie betonte, dass der Score weder alleiniges Diagnoseinstrument noch alleiniger Therapieentscheider sein darf: „Bei Menschen mit erheblichen klassischen Risikofaktoren, etwa massiv erhöhten LDL-Werten, Hypertonie oder Rauchen, bietet ein PRS kaum Zusatznutzen, da das therapeutische Vorgehen ohnehin eindeutig ist. Auf der anderen Seite profitieren auch sehr risikoarme Personen kaum, da bei ihnen keine unmittelbare medizinische Konsequenz aus einem erhöhten genetischen Risiko folgen würde.“
Zielgruppe: Patienten mit intermediärem Risiko
Die entscheidende Zielgruppe seien daher Patienten mit intermediärem Risiko. Hier könne der PRS laut Trenkwalder dabei helfen, Personen präziser einzuordnen und frühzeitiger präventiv zu behandeln oder intensiver zu überwachen. Dies könne langfristig darüber entscheiden, ob ein Mensch mit mittlerem Risiko die Entwicklung einer manifesten koronaren Herzkrankheit vermeidet oder ob er im Verlauf zu spät einer wirksamen Prävention zugeführt wird. Eine wichtige Voraussetzung sei jedoch die ethnische Passgenauigkeit des Scores: Ein PRS, der auf Daten europäischer Populationen beruht, könne nicht ohne Weiteres auf asiatische oder afrikanische Bevölkerungen übertragen werden.
Trenkwalder gab zudem einen Ausblick in eine Zukunft, in der polygenetische Informationen stärker mit klinischen Parametern, Bildgebung und KI-gestützten Algorithmen verschmelzen werden. Damit könnten individualisierte Risikoprofile entstehen, die weit über das hinausgehen, was klassische Risikorechner bislang leisten. „Auch für strukturelle Herzerkrankungen wie die kalzifizierende Aortenklappenstenose liegen inzwischen polygenetische Daten vor, die möglicherweise neue Türen für die Früherkennung öffnen werden“, so die Expertin abschließend. Sie verwies auf laufende Studien mit über 80.000 Patienten, die zeigen, dass auch valvuläre Erkrankungen durch zahlreiche genetische Varianten beeinflusst werden, ein Forschungsfeld mit rasant valvuläre Erkrankungen wachsender klinischer Relevanz.
Bessere Trennschärfe dank strukturierter Bewertung
Die Herausforderungen der modernen genetischen Diagnostik thematisierte Prof. Dr. Eric Schulze-Bahr aus Münster. Während Sequenzierverfahren immer empfindlicher werden und eine wachsende Zahl genetischer Varianten identifizieren, steigt zugleich die Gefahr der Überinterpretation. Schulze-Bahr zeigte, wie viele Gene, die früher mit bestimmten Erkrankungen in Zusammenhang gebracht wurden, bei genauerer Prüfung keine ausreichende Evidenzbasis besitzen. Konsortien wie ClinGen oder der PanelApp des Genomics-England-Programms ermöglichen heute eine strukturierte Bewertung und damit eine deutlich bessere Trennschärfe zwischen gesicherten, wahrscheinlichen und widerlegten Krankheitsgenen. Dies sei essenziell, um Fehldiagnosen zu vermeiden und Patienten nicht durch unklare Befunde zu verunsichern.
Ein zentrales Problem bleibe die große Zahl an Varianten unklarer Signifikanz, die zwangsläufig bei breiter Sequenzierung auftreten und im klinischen Alltag schwer zu handhaben seien. Schulze-Bahr warnte davor, solche Varianten vorschnell als krankheitsrelevant zu kommunizieren. Gleichzeitig machen moderne Sequenzierverfahren zunehmend sekundäre Befunde sichtbar, die kardiologisch relevant sein können und eine fachkundige Einordnung erfordern. All dies verdeutliche, wie wichtig ein verantwortungsvoller Umgang mit genetischer Diagnostik sei. Schulze-Bahr hob hervor, dass 1,2 % der Bevölkerung im Rahmen breiter Sequenzierungen zufällig genetische Befunde erhalten, die unmittelbare therapeutische Konsequenzen haben können. Kardiologen müssten daher zunehmend auf diese unerwarteten Konstellationen vorbereitet sein.
Autorin: Sonja Buske
Quelle: Medica 2025, Labmed-Forum, 18.11.2025
