Interview mit Prof. Dr. med. Georg Schett, Erlangen
Ursprünglich wurde die CAR-T-Zelltherapie zur Behandlung von hämato-onkologischen Erkrankungen entwickelt. Aber auch Patient*innen mit Autoimmunerkrankungen profitieren von diesem innovativen Therapiekonzept. Die Erfolge sind unglaublich: Schwerstkranke „austherapierte“ Patienten erleben nach nur einer Injektion ex vivo modifizierter eigener T-Zellen eine dauerhafte Komplettremission. Der Mann, der hinter dieser revolutionären Behandlungsmethode steht, ist Prof. Dr. med. Georg Schett, Direktor der Medizinischen Klinik 3 (Rheumatologie und Immunologie) des Uniklinikums Erlangen und Leiter des Deutschen Zentrums für Immuntherapie. Gemeinsam mit seinem Weggefährten Prof. Dr. Andreas Mackensen, Direktor der Medizinischen Klinik 5 (Hämatologie und Internistische Onkologie) am Uniklinikum Erlangen, hat Schett inzwischen bereits rund 70 Patient*innen mit Autoimmunerkrankungen erfolgreich mit CAR-T-Zellen behandelt. Kürzlich wurde dazu in „Nature Medicine“ die bislang einzige systematische klinische Studie publiziert. Im aktuellen Ranking der Stanford List rangiert Georg Schett im Bereich „Clinical Medicine“ auf Platz 5 der meistzitierten Mediziner weltweit.
Wie kamen Sie auf die Idee, das Prinzip der CAR-T-Zelltherapie auf Autoimmunerkrankungen anzuwenden?
Schett: Ausgangspunkt war die Tatsache, dass man mit herkömmlichen Therapien B-Zellen nicht komplett eliminieren kann. B-Zellen spielen bei Autoimmunerkrankungen eine entscheidende Rolle. Mit Antikörpern, die gegen B-Zellen gerichtet sind, lassen sich deshalb gewisse Therapieerfolge erzielen, aber die sind nicht von Dauer.
Vor diesem Hintergrund hatten wir die Idee, bei Autoimmunerkrankungen CAR-T-Zellen einzusetzen. CAR-T-Zellen sind hochpotent, so dass wir erwarten konnten, dass wir damit die autoaggressiven B-Zellen komplett würden zerstören können. Unsere Vision war, einen Resetknopf zu betätigen und das Immunsystem – mit Blick auf das B-Zell-System – neu zu starten. Und das funktioniert tatsächlich. Die B-Zellen, die sich nach der CAR-T-Zelltherapie neu entwickeln, sind alle gesund!
Die klinischen Ergebnisse sind beeindruckend. Sie haben dazu bereits eine Phase1/2-Studie publiziert . . .
Schett: Ja, die CASTLE-Studie*, die wir in Nature Medicine publiziert haben. Dabei handelt es sich um die weltweit erste Studie zur CAR-T-Zelltherapie bei Autoimmunkrankheiten, die einem definierten Studienprotokoll folgt. Aufgenommen in diese Studie wurden schwerkranke und intensiv vorbehandelte Patient:innen, die an systemischem Lupus erythematodes, systemischer Sklerose oder idiopathischen inflammatorischen Myopathien erkrankt waren. Die Patient*innen wurden mit CD19-gerichteten CAR-T-Zellen behandelt. Mit einer einmaligen CAR-T-Zell-Infusion ließ sich der Krankheitsprozess durchbrechen. Wir überblicken inzwischen mehrjährige Follow-up-Zeiträume, in denen die Krankheit nicht zurückgekehrt ist, und gehen von einer Heilung aus.
*Müller F, Hagen M, Wirsching A et al: CD19 CAR-T cells for treatment-refractory autoimmune diseases: the phase 1/2 CASTLE basket trial. Nat Med 2026: 32, 1142–1151. https://doi.org/10.1038/s41591-025-04185-6
Wie viele Patienten mit Autoimmunerkrankungen haben Sie bislang behandelt?
Schett: Wir haben bisher rund 70 Patient*innen erfolgreich behandelt. Das ist weltweit – außerhalb Chinas – das größte Kollektiv.
Was heißt erfolgreich konkret? Wie geht es den Patient*innen vorher, wie geht es Ihnen nachher? Das sollten Sie vielleicht kurz schildern, damit man das Spektakuläre, das Revolutionäre an dieser Behandlung wirklich ermessen kann . . .
Schett: Wir sprechen – wie gesagt – von schwerkranken Patient*innen mit zahlreichen Vortherapien. Oft sind bereits vitale Organe wie Herz, Lunge und Niere angegriffen. Vielen dieser meist jungen Patient*innen geht es sehr schlecht, und sie brauchen eine Polymedikation einschließlich einer starken Immunsuppression, die mit dem Risiko lebensbedrohlicher Infektionen einhergeht. Die Prognose ist schlecht. Viele unserer Patient*innen wären sicher nicht mehr am Leben ohne die CAR-T-Zelltherapie.
Nach Infusion der CAR-T-Zellen sehen wir eine rasche Erholung innerhalb weniger Tage. Die meisten Patienten erleben nach einmaliger Infusion der CAR-T-Zellen eine Komplettremission. Sie werden beschwerdefrei und brauchen keine weiteren Medikamente mehr: keine Immunsuppressiva, kein Cortison, gar nichts. Organschäden sind oft reversibel, vorausgesetzt die Leitstrukturen sind noch intakt.
Wir sprechen uns vor diesem Hintergrund dafür aus, die CAR-T-Zellen nicht zu spät zum Einsatz zu bringen. Wenn man sieht, dass die herkömmlichen Therapien nicht funktionieren, sollte man recht zügig eine CAR-T-Zelltherapie in Erwägung ziehen.
Eine Ihrer Patientinnen hat kürzlich sogar eine gesunde Tochter zur Welt gebracht . . .
Schett: Ja, das ist richtig, Und darüber haben wir uns natürlich sehr gefreut. Die Patientin war seit einigen Jahren an einem systemischen Lupus erythematodes erkrankt und es ging ihr sehr schlecht, als sie zu uns kam. Seit der CAR-T-Zelltherapie ist sie – seit inzwischen knapp 5 Jahren – krankheitsfrei. Medikamente braucht sie keine mehr. Die Schwangerschaft verlief völlig unkompliziert, und sie hat kürzlich eine gesunde Tochter entbunden.
Von unseren Patientinnen haben bereits drei ein Kind bekommen, und weltweit wird über insgesamt 14 Schwangerschaften und 8 Geburten bei Patientinnen mit Autoimmunerkrankungen nach CAR-T-Zelltherapie berichtet. Viele unserer Patient*innen sind junge Frauen mit Kinderwunsch. Dass eine Schwangerschaft nach CAR-T-Zelltherapie ohne Bedenken möglich ist, ist für diese Patientinnen natürlich ein ganz wichtiger Aspekt. Die Schwangerschaft ist weder durch immunsuppressive Medikamente noch durch verbliebene autoaggressive Immunzellen gefährdet. Auch vonseiten der CAR-T-Zellen ist nichts zu befürchten, denn die sind nach einigen Wochen gar nicht mehr nachweisbar. Das ist bei Autoimmunerkrankungen ganz anders als bei hämato-onkologischen Erkrankungen, wo die CAR-T-Zellen oft über Jahre persistieren.
Wie viele Patient*innen erreichen denn infolge der CAR-T-Zelltherapie eine andauernde Komplettremission?
Schett: Nach CD19-gerichteter CAR-T-Zelltherapie sehen wir dauerhafte Komplettremissionen bei rund 90 % unserer Patien:innen, von denen wir viele schon über mehr als 3 Jahre begleiten. Bei unseren ersten Patient*innen überblicken wir inzwischen sogar Zeiträume von rund fünf Jahren.
Für die restlichen 10 % haben wir eine weitere Therapieoption in der Hinterhand, nämlich die BCMA-gerichtete CAR-T-Zelltherapie.
CD19 und BCMA: Was genau sind das für Zielstrukturen?
Schett: CD19 ist ein Protein, das auf der Oberfläche von B-Zellen – und zwar ausschließlich auf B-Zellen – exprimiert wird. CD19 kommt auf B-Zellen aller Reifegrade vor, einschließlich der frühen Vorläuferzellen der B-Zellen im Knochenmark. Das ist wichtig für den angestrebten Reset, von dem ich gesprochen habe.
Nicht exprimiert wird CD19 auf den langlebigen Plasmazellen im Knochenmark, die für das immunologische Gedächtnis verantwortlich sind. Das ist wichtig, weil wir diesen immunologischen Speicher möglichst nicht löschen wollen mit der CAR-T-Zell-Therapie. Auch deshalb war CD19 die interessanteste Option unter den potenziellen Zielstrukturen.
Weiter ist wichtig, dass CD19 ausschließlich auf B-Zellen exprimiert wird, aber auf keinen anderen Körperzellen. Gegenüber allen anderen Zellen sind CD19-gerichtete CAR-T-Zellen komplett blind, was grundlegend ist für die Therapiesicherheit.
Aber auf gesunden B-Zellen ist CD19 auch exprimiert, das heißt, diese werden durch die CAR-T-Zellen auch zerstört . . .
Schett: Das ist richtig, und deshalb ist die Infektanfälligkeit nach Infusion der CAR-T-Zellen eine Zeit lang erhöht. Das lässt sich aber recht gut managen. Die CAR-T-Zelltherapie führt nicht zu einer schweren Immunsuppression. Der Körper kann den vorübergehenden Abfall der B-Zellen ganz gut wegstecken. Nach etwa 3 Monaten haben sich dann neue funktionsfähige B-Zellen gebildet.
Die meisten Autoimmunerkrankungen – Lupus erythematodes vor allem – sprechen gut auf eine CD19-gerichtete CAR-T-Zelltherapie an. Aber es gibt andere Autoimmunerkrankungen wie autoimmune Muskelentzündungen, bei denen die Erkrankung sehr tief im Immunsystem verwurzelt ist. In diesen Fällen müssen wir dann auch den immunologischen Gedächtnisspeicher zerstören. Das gelingt mit CAR-Zellen, die auf BCMA – das B-Cell Maturation Antigen – ausgerichtet sind, das von B-Zellen und Plasmazellen exprimiert wird.
Wir haben aktuell eine akademische Studie laufen, die CARAMBA Studie, in der wir genau dieses Vorgehen überprüfen. Laut unserer Erfahrung ist bei rund 90 % aller Patienten eine CD19-gerichtete Therapie erfolgreich, und allen Patienten, bei denen dies nicht so ist, bieten wir im zweiten Schritt die BCMA-gerichtete Therapie an.
Lässt sich das Konzept der CAR-T-Zelltherapie grundsätzlich bei allen Autoimmunerkrankungen anwenden?
Schett: Wir haben bislang vor allem Patienten mit systemischen Lupus erythematodes, systemischer Sklerose und entzündlichen Muskelerkrankungen therapiert. Aber CAR-T-Zellen werden inzwischen auch bei anderen Autoimmunerkrankungen erprobt.
Wir haben hier in Erlangen den Grundstein dafür gelegt, auch entzündliche Darmerkrankungen mit CAR-T-Zellen zu behandeln. Das ist eine interessante Entwicklung, denn bislang galt die Lehrmeinung, dass entzündliche Darmerkrankungen durch fehlgeleitete T-Zellen vermittelt werden.
Ausgehend von der Tatsache, dass B-Zellen im Darm in großer Anzahl zu finden sind, haben wir vermutet, dass bei entzündlichen Darmerkrankungen vielleicht auch B-Zellen relevant sein könnten. Wir haben dazu experimentelle Untersuchungen durchgeführt, und nach positiven Hinweisen haben wir dann erstmals einen Patienten mit Colitis ulcerosa mit CAR-T-Zellen therapiert. Die Behandlung war ein voller Erfolg – der Patient befindet sich in anhaltender Komplettremission. Die Publikation hat natürlich große Wellen geschlagen, und inzwischen wird dieser Ansatz bei entzündlichen Darmerkrankungen in einer klinischen Studie geprüft.
Weitere potenzielle Indikationen für die CAR-T-Zelltherapie sind neuroimmunologische Autoimmunerkrankungen wie die Myasthenie. Hier tut sich sehr viel. Erste Daten liegen auch bei multipler Sklerose vor.
Wie sicher kann man sein, dass die CAR-T-Zelltherapie sicher ist?
Schett: Die CAR-T-Zelltherapie ist in erfahrenen Händen sicher. Als akute Toxizitäten muss man Zytokinsturm und Neurotoxizität im Blick haben und frühzeitig erkennen, aber diese Nebenwirkungen sehen wir relativ selten und können sie gut managen.
Das Risiko unerwünschter Langzeiteffekte kann man, denke ich, als sehr gering einschätzen. Wie bereits erwähnt, sind bei Autoimmunerkrankungen die CAR-T-Zellen nach wenigen Wochen gar nicht mehr nachweisbar. Ungünstige Wirkungen am Immunsystem sind deshalb langfristig nicht zu befürchten. Auch das Risiko von Malignomen sehe ich nicht. Bei Lymphompatienten, bei denen das Risiko von T-Zelltumoren krankheitsbedingt deutlich erhöht ist, sind ja in Einzelfällen CAR-tragende T-Zelltumore beschrieben worden, aber das lässt sich nicht auf Autoimmunerkrankungen übertragen.
Wann ist denn der „richtige“ Zeitpunkt, um bei Autoimmunerkrankungen eine CAR-T-Zelltherapie in Erwägung zu ziehen?
Schett: Wir sind mit schwerstkranken Patient*innen gestartet, so wie es bei innovativen Therapieansätzen üblich ist. Aber angesichts der inzwischen vorliegenden Erfahrungen würde ich empfehlen, mit dem Einsatz der CAR-T-Zellen nicht zu lange zu warten – mit Blick auf die Reversibilität von Organschäden und auch mit Blick auf die Lebensqualität der Patient:innen.
Aktuell haben wir zwei Optionen, wie wir Autoimmunerkrankungen mit einer CAR-T-Zelltherapie behandeln können: Zum einen besteht – über Hospital Exemption – die Möglichkeit einer individualisierten Therapie bei schwerkranken Patienten, bei denen die herkömmlichen Therapien versagt haben. Und die zweite Option ist, die Patient*innen in eine klinische Studie aufzunehmen. Bei klinischen Studien haben sich mindestens zwei Vortherapien als Einschlusskriterium etabliert. Das ist aus meiner Sicht ein sinnvolles pragmatisches Vorgehen, bei dem man nicht alle herkömmlich verfügbaren Therapien ausgereizt haben muss.
Und noch ein Blick nach vorne: Was sind zukunftsweise Entwicklungen auf dem Gebiet der CAR-T-Zelltherapie?
Schett: Da gibt es viele interessante Entwicklungen. Am heißesten ist wohl die in vivo CAR-T-Zelltherapie. Das herkömmliche Vorgehen – Entnahme der patienteneigenen T-Zellen, Bearbeitung ex vivo und Reinfusion – ist zeit- und kostenintensiv. Bei der in vivo T-Zelltherapie findet die Transformation von T-Zellen in CAR-T-Zellen dagegen im Körper des Patienten statt.
Dazu wird die RNA, die für den CAR codiert, in Lipidnanopartikel verpackt, und diese werden dem Patienten dann infundiert. Die Lipidnanopartikel erkennen den CD8-Rezeptor auf T-Zellen und suchen diese gezielt auf. Sie verschmelzen mit den T-Zellen und übertragen den Code für den CAR, woraufhin die T-Zellen den CAR auf ihrer Oberfläche exprimieren. Die CAR-T-Zellen steuern dann ihre Zielzellen – CD19-exprimierende B-Zellen – an und zerstören sie.
Und das soll funktionieren?
Schett: Ja, das funktioniert tatsächlich. Ich habe das selbst schon gemeinsam mit einem Kollegen aus China bei Lupus-Patient*innen gemacht. Wir sind natürlich noch in einer sehr frühen Phase, aber ich bin optimistisch, dass sich diese Verfahrensweise durchsetzen und die CAR-T-Zelltherapie weiter voranbringen wird. ■
Das Interview führte Ulrike Viegener
Reset des Immunsystems
