Der Jahreskongress der European Society für Medical Oncology (ESMO), der vom 20.–24. Oktober 2023 in Madrid, Spanien, und virtuell stattfand, war außergewöhnlich reich an Studiendaten mit praxisveränderndem Potenzial. Unter den vielen Kongress-Highlights haben wir hier die spannenden und praxisverändernden Daten zum nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) und Urothelkarzinom (UC) für Sie zusammengefasst.
Durchbruch in der Erstlinientherapie des Urothelkarzinoms
Seit Jahrzehnten ist die platinbasierte Chemotherapie Erstlinien-Therapiestandard beim lokal fortgeschrittenen oder metastasierten UC (la/mUC) – in jüngster Zeit ergänzt durch eine Erhaltungstherapie mit Avelumab im Fall des Ansprechens auf die Erstlinienbehandlung. Doch der Bedarf an neuen Optionen ist nach wie vor hoch. Beim ESMO wurden gleich zwei Studien vorgestellt, die den Erstlinienstandard verändern werden und die Anwesenden der Presidential Session II in Madrid zu Begeisterungsstürmen hinrissen.
Thomas Bowles, London/UK, stellte die Phase-III-Studie KEYNOTE-A39 vor, in der das gegen Nectin-4 gerichtete Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC) Enfortumab vedotin (EV) mit Pembrolizumab (P) bei unbehandelten Erkrankten mit la/mUC gegen eine platinbasierte Chemotherapie (CT) getestet wurde. Nach einem medianen Follow-up von 17,2 Monaten hatte EV+P gegenüber CT sowohl das progressionsfreie Überleben (PFS; HR 0,45; p<0,0001) als auch das Gesamtüberleben (OS; HR 0,47; p<0,0001) signifikant und klinisch relevant verbessert1. Das mediane PFS und das mediane OS waren gegenüber CT nahezu verdoppelt (12,5 vs. 6,1 Monate bzw. 31,5 vs. 16,1 Monate) – ein Benefit, der alle Patientensubgruppen betraf und mit handhabbarem Sicherheitsprofil einherging.
Die zweite Studie, die Phase-III-Studie CheckMate 901, testete Nivolumab (NIVO) ergänzend zu Gemcitabin/Cisplatin gefolgt von einer NIVO-Erhaltung über 24 Monate gegen alleinige Chemotherapie.
Laut Michiel van der Heiijden, Amsterdam, Niederlande, wurde eine signifikante und klinisch relevante Verbesserung des OS (median 21,7 vs. 18,9 Monate; HR 0,78; p=0,0171; 24-Monats-OS-Rate 46,9 % vs. 40,7 %) und des PFS (HR 0,72; p=0,0012) dokumentiert, die aber nicht das Ausmaß der Verbesserungen der KEYNOTE-A39-Studie erreichte2.
Perioperativer Ansatz beim resektablen NSCLC
NIVO plus CT ist der neoadjuvante Standard beim resektablen NSCLC. Die Phase-III-Studie CheckMate 77T evaluiert, ob ein perioperativer Ansatz, bei dem eine zusätzliche postoperative Therapie mit NIVO verabreicht wird, möglicherweise das Rückfallrisiko beim NSCLC im Stadium IIA–IIIB weiter vermindern kann. Dazu wurde neoadjuvantes NIVO+CT, nach Operation gefolgt von NIVO vs. CT/Placebo gefolgt von adjuvantem Placebo getestet. Tina Cascone, Houston, TX/USA stellte die erste Interimsanalyse für das ereignisfreie Überleben (EFS) nach einem medianen Follow-up von 25,4 Monaten vor3.
Das perioperative Konzept demonstrierte einen signifikanten und klinisch bedeutsamen EFS-Vorteil gegenüber CT/Placebo (nicht erreicht vs. 18,4 Monate; HR 0,58; p=0,00025; 18-Monats-EFS-Rate 70 % vs. 50 %). Zudem erreichten deutlich mehr Erkrankte nach Neoadjuvanz mit NIVO eine pathologische Komplettremission (25,3 % vs. 4,7 %) – ein Ergebnis, das sich auch in einem positiven Trend hin zu einem verbesserten EFS widerspiegelte. Die neoadjuvante Behandlung mit NIVO+CT nutzte auch denjenigen, die keine postoperative Behandlung erhalten konnten. Neue Sicherheitssignale wurden nicht beobachtet. Laut Cascone ist CheckMate 77T die erste Studie, die die perioperative Therapie mit NIVO als möglichen neuen Standard für Patient:innen mit resektablem NSCLC unterstützt.
Adjuvantes Alectinib beim frühen ALK-positiven NSCLC
Der Standard beim resektablen ALK-positiven NSCLC ist die adjuvante platinbasierte Therapie; eine Immuntherapie wird nicht empfohlen. Nun untersuchte die Phase-III-Studie ALINA die Sicherheit und Effizienz einer postoperativen Therapie mit Alectinib, einem ALK-Inhibitor der neuen Generation, der bereits als ein Erstlinienstandard im metastasierten Setting etabliert ist, gegen die platinbasierte Chemotherapie.
Laut Ben Solomon, Melbourne/Australien, ist ALINA die erste und einzige positive Studie mit einem ALK-Inhibitor beim resezierten NSCLC im Stadium Ib–IIIA. Nach einem medianen Follow-up von 28 Monaten resultierte die Behandlung gegenüber der Kontrolle in einem statistisch signifikanten und ausgeprägten Vorteil hinsichtlich des primären Endpunkts krankheitsfreies Überleben (DFS; Median nicht erreicht vs. 44,4 Monate; HR 0,24; p<0,0001; 36-Monats-DFS-Rate 88,3 % vs. 53,3 %)4. Der DFS-Benefit unter adjuvantem Alectinib betraf alle Patientensubgruppen und übersetzte sich auch in ein deutlich verbessertes DFS im ZNS (HR 0,22). Die Auswertung zum OS war noch nicht möglich. Da der ALK-Inhibitor zudem tolerabel war, stellt adjuvantes Alectinib laut Solomon eine wichtige neue Strategie in dieser Indikation dar.
Neue Kombinationstherapie beim EGFR-mutierten NSCLC
Der Drittgenerations-EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitor (EGFR-TKI) Osimertinib ist der derzeitige Erstlinien-Standard beim metastasierten EGFR-mutierten NSCLC. Nun schickt sich eine neue Kombination aus dem gegen EGFR und MET gerichteten bispezifischen Antikörper Amivantamab und dem ZNS-gängigen EGFR-TKI Lazertinib an, Osimertinib diesen Rang streitig zu machen. In der Phase-III-Studie MARIPOSA wurde die Kombination gegen Osimertinib mono (und Lazertinib mono) mit dem Ziel getestet, Resistenzen durch sekundäre EGFR- und MET-Alterationen proaktiv vorzubeugen und damit die Outcomes in einem chemotherapiefreien Setting zu verbessern.
Wie Byong Chul Cho, Seoul, Südkorea, berichtete, verbesserte die Kombination den primären Endpunkt PFS gegenüber Osimertinib signifikant (median 23,7 vs. 16,6 Monate; HR 0,70; p<0,001), wobei Erkrankte mit und ohne Hirnmetastasen gleichermaßen profitierten5. Das Ansprechen auf die Kombination war zudem wesentlich anhaltender (25,8 vs. 16,8 Monate). In einer frühen Auswertung zeigte sich bereits ein Trend zu einem besseren OS (HR 0,80; p=0,11). Die Kombination aus Amivantamab und Lazertinib war allerdings mit höheren Raten an EGFR- und MET-bezogenen Nebenwirkungen und meist leichtgradigen thromboembolischen Ereignissen assoziiert. Nach Chos Auffassung stellt die Kombination einen neuen Erstlinien-Therapiestandard beim EGFR-mutierten fortgeschrittenen NSCLC dar. In einer weiteren Phase-III-Studie wurde Amivantamab in Kombination mit Chemotherapie zudem als neuer Standard zur Erstlinienbehandlung des schwer behandelbaren EGFR EX20ins-mutierten NSCLC etabliert6.
Dass der Einsatz von Amivantamab auch in der zweiten Linie sinnvoll erscheint, zeigen die Daten der Phase-III-Studie MARIPOSA-2, die Antonio Passero, Mailand/Italien, vorstellte7. Hier wurde der bispezifische Antikörper in Kombination mit CT und in Kombination mit Lazertinib und CT gegen CT getestet. Sowohl die Zweier- als auch die Dreierkombination verbesserten den primären Endpunkt PFS gegenüber alleiniger CT signifikant (HR 0,48 bzw. 0,44; p jeweils <0,001). Auch das intrakraniale PFS war entsprechend verlängert (HR 0,55 bzw. 0,58; p jeweils <0,001. Die Dreierkombination war bei vergleichbarer Wirksamkeit gegenüber Amivantamab-Chemotherapie allerdings mit höheren Raten an hämatologischen Nebenwirkungen assoziiert. Es wird nun diskutiert, ob die Beteiligung von Lazertinib überhaupt notwendig ist.
Dr. Claudia Schöllmann
Quelle: Jahreskongress der European Society für Medical Oncology (ESMO) vom 20.–24. Oktober 2023 in Madrid
Literatur: 1. Powles T et al. ESMO 2023; Abstract LBA6. 2. Van der Heijden M et al. ESMO 2023, Abstract LBA7. 3. Cascone T et al. ESMO 2023, Abstract LBA1. 4. Solomon B et al. ESMO 2023, Abstract LBA2. 5. Cho BC et al. ESMO 2023, Abstract LBA14. 6. Girard N et al. ESMO 2023, Abstract LBA5. 7. Passara A et al. ESMO 2023, Abstract LBA15.
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