Viele krankheitsrelevante Proteine sind instabil. Forschende der RUB zeigen, wie das YB1-Protein durch Bindung an Nukleinsäuren stabilisiert wird, ein Ansatz für neue Therapien gegen Krebs.
Multifunktionales Protein
In Zentrum der Studie stand ein gefalteter Bereich – die sogenannte Kälteschockdomäne (CSD/CSDex) – innerhalb des YB1-Proteins, einem IDP mit mehreren Funktionen in der Zelle. Die Forschenden wollten wissen, wie dieser Bereich seine strukturelle Stabilität aufrechterhält. Das Protein ist an vielen der wichtigsten Aktivitäten der Zelle beteiligt, darunter dem Ablesen von Genen, der Herstellung von Proteinen und der Verarbeitung von RNA. „Aufgrund seines engen Zusammenhangs mit Krebswachstum und Arzneimittelresistenz könnte das Verständnis der Faltung und Funktion des YB1-Proteins dabei helfen, neue therapeutische Ansätze zu entwickeln“, hofft Doktorandin Puja Shrestha.
Das Team stellte fest, dass das CSDex-Protein unter physiologischen Bedingungen eine mäßige Stabilität aufweist. Die Hälfte der Moleküle befindet sich in ihrer gefalteten Struktur, während die andere Hälfte ungefaltet bleibt. Bindet das Protein an Nukleinsäuren, geht es fast vollständig in seine gefaltete Form über. „Das deutet darauf hin, dass diese Wechselwirkungen das Protein auf eine Weise stabilisieren, die dazu beiträgt, es in seiner funktionellen Form zu fixieren“, so Simon Ebbinghaus.
Wissen zur Behandlung von Erkrankungen
Darüber hinaus zeigt das Team, dass das Protein viele verschiedene Strukturen annehmen kann, was eine schnelle und effiziente Wechselwirkung mit einer Vielzahl von Nukleinsäuren ermöglicht. Die mäßige Stabilität des CSDex könnte einen natürlichen Kompromiss darstellen, der ihm die Flexibilität verleiht, effizient mit vielen verschiedenen Molekülen zu interagieren und gleichzeitig vielfältige Funktionen zu erfüllen.
„CSDex-Nukleinsäure-Wechselwirkungen führen beispielsweise zur Überproduktion verschiedener Proteine oder zur Reparatur von Nukleinsäuren, wodurch Krebszellen resistenter gegen Chemotherapie werden“, erklärt Puja Shrestha. In zukünftigen Forschungen könnten Moleküle entwickelt werden, die auf CSDex-Nukleinkomplexe abzielen und krankheitsbezogene Wechselwirkungen spezifisch blockieren.
Originalpublikation: Shrestha P, Ribeiro SS, Aurich J et al. Marginal Stability of the YB1 Cold-Shock Domain in Cells Enables Binding of Multiple Nucleic Acids. Adv Sci 2025
Quelle: Pressemitteilung Ruhr-Universität Bochum
