Wenn Exosomen die Glaukom-Therapie revolutionieren

Es wäre ein Paradigmenwechsel: Im Rattenmodell ist es bereits gelungen, die Sehfunktion eines geschädigten Sehnervs wiederherzustellen. Das Mittel hierzu: Eine Gabe von Exosomen, die ein spezielles Protein blockiert. Entwickelt wird das Medikament der Zukunft derzeit von NurExone Biologic, einem israelischen Startup, dass seit 2019 mit Studien zu seinen biologischen Nanocarriers und wiederhergestellten Neuronen Aufmerksamkeit erregt. Concept Ophthalmologie sprach mit CEO Lior Shaltiel, Ph.D, über die Wirkmechanismen der Exosomentherapie und die Forschung dahinter.

Herr Dr. Shaltiel, wie sind Sie zur Exosomen-Forschung gekommen – und was treibt Sie an?

Ursprünglich komme ich aus der Wissenschaft der Membrantechnologie und habe mich nach meiner Promotion an der LMU München auf Liposomen spezialisiert.  Viele Jahre arbeitete ich an Lipid-Nanopartikeln – zuerst als Wissenschaftler, später als F&E-Direktor. Für mich war es ein logischer Schritt, CEO von NurExone zu werden: In unserem Start-up geht es nicht um künstliche Membranen und Transportplattformen, sondern um vollständig biologische Nanocarrier. Mich treibt die Erkenntnis an, dass unser Körper bereits das perfekte, biologische Arzneimitteltransportsystem besitzt. Wir sollten es verstehen und nutzen lernen.

Exosomen gelten als natürliche „Botenstoffe” zwischen den Zellen. Wie funktionieren sie und was macht diese Form der interzellulären Kommunikation so besonders?

Exosomen sind wirklich faszinierende Gebilde. Einerseits fehlen ihnen die entscheidenden Eigenschaften der lebenden Zelle: Sie haben selbst keinen Zellkern, können sich nicht teilen und auch nicht proliferieren. Sie sind andererseits jedoch auch nicht inert, sondern agieren als biologisch aktives Produkt von Zellen. Wenn eine Zelle einer anderen helfen will – zum Beispiel nach einer Verletzung –, dann schickt sie ein Exosom voller Proteine, RNA und Lipide. Eine Art Paket mit allem, was die andere Zelle braucht, um gesund zu werden. Dieser Austausch passiert in unserem Körper ständig und automatisch. Exosomen wurden von der Natur genau für diesen Zweck erschaffen und kein Ingenieur könnte etwas Vollkommeneres erfinden.

Warum eignen sich Exosomen so gut zur Drug-Delivery – und bei welchen bisher schwer adressierbaren Defekten können sie helfen?

Exosomen sind aus verschiedenen Gründen für den Wirkstofftransport prädestiniert:

1. Sie können die Blut-Hirn-Schranke überwinden – was Liposomen und LNPs nicht schaffen. Diese Eigenschaft ist entscheidend, wenn man Erkrankungen im ZNS behandeln will.
2. Exosomen sind zellfrei. Es besteht keine Proliferationsgefahr und kein Tumorrisiko wie bei klassischer Zelltherapie.
3. Sie sind vollständig allogener Natur. Man kann Exosomen ohne Blutgruppen-Test von einem Menschen auf den anderen übertragen, weil sie keinerlei Toxizität verursachen. 
4. Exosomen können gezielt entzündetes und geschädigtes Gewebe aufsuchen. Gerade bei Verletzungen des ZNS, wo bislang keine Therapie zur Heilung von beschädigten Neuronen existiert hat, ist das ein Gamechanger.

Was unterscheidet Exosomen außerdem von den künstlich hergestellten Lipid-Nanopartikeln (LNPs)?

Ihre Oberfläche funktioniert fundamental anders. Ein LNP ist bloß eine leere Lipidkugel, die man mit Wirkstoffen füllt, mit einer Oberfläche, die biologisch blank ist. Wenn das LNP zu einem bestimmten Zielort im Gewebe gehen soll, muss man erst Antikörper oder andere Targeting-Moleküle ankoppeln.  Das ist nicht nur aufwendig, teuer und kompliziert – es gelingt auch nur unvollständig. Das Exosom kommt hingegen fix und fertig aus der Zelle, mit einer natürlichen Lipiddoppelmembran voller Proteinflaggen. Diese Proteinstrukturen bilden sein biologisches Navigationssystem. Es hat alle wichtigen Features bereits gratis inklusive.

Wie funktioniert diese Fähigkeit des „Homings” – das zielgerichteten Aufsuchen von entzündetem Gewebe?

Das Homing ist eine direkte Folge der Proteinflaggen auf der Exosomen-Oberfläche. Gewebe, das verletzt oder entzündet ist, sendet biochemische Signale aus – Zytokine, Wachstumsfaktoren und molekulare „Hilferufe”. Die Proteinflaggen auf der Exosomoberfläche reagieren genau auf diese Signale, woduch sich das Exosom zum geschädigten Gewebe hinbewegt. Gleichzeitig reagieren die Exosomen auf Hypoxie, also Sauerstoffmangel, und auf das veränderte Mikromilieu im verletzten Gewebe. Auf diese Weise sammeln sie sich immer dort, wo der Schaden am größten ist und sie am stärksten gebraucht werden. Als erstes dämpfen die Exosomen die Entzündung, was nötig ist, damit die eigentliche Regeneration beginnen kann.

Was ist die größte Herausforderung bei der Herstellung klinisch verwendbarer, marktreifer Exosomen?

Das ist eindeutig die Batch-to-Batch-Konsistenz. Auf der ganzen Welt produzieren Forscher Exosomen – aber sie konnten bislang keine identischen Chargen reproduzieren. Um bei der FDA oder EMA eine klinische Studie anzumelden zu, braucht es jedoch die Konsistenz. Und das ist schwierig bei einem so komplexen biologischen Produkt.

Bei NurExone ist es uns erstmals gelungen, dieses Problem zu lösen – durch eine stabile, vollständig charakterisierte, GMP- und FDA-registrierte Master-Zellbank, die eine Charge-zu-Charge-Konsistenz in unserer Exosomen-Produktion gewährleistet. Wir gewinnen Exosomen aus Knochenmarkstammzellen – sogenannten mesenchymalen Stammzellen (MSCs) –, die für Tausende von Produktionschargen ausreichen. Wir produzieren in 3D-Bioreaktoren und haben sichergestellt, dass jede Charge unserer Exosomen identische Qualität und Eigenschaften aufweist. Dies ermöglicht erstmals den Einsatz in klinischen Anwendungen.

Wie bekommt man den Wirkstoff in die Exosomen hinein – und welche Art Medikamente können sie transportieren?

Das ist die zweite entscheidende Flaschenhals der Exosomen-Industrie. Die bisher etablierte Methode war, siRNA – also kurze interferierende RNA – an Cholesterin zu koppeln. Cholesterin ist hydrophob und integriert sich in die Lipidmembran des Exosoms. Diese Technologie ist bereits patentiert, und wir wollten als Unternehmen frei agieren können. Deshalb haben wir eine eigene Beladungsstrategie entwickelt und zum Patent angemeldet: Statt des hydrophoben Cholesterin-Ankers nutzen wir ein hydrophiles Saccharid-Moiety – einen Zuckerrest, der die siRNA mit der Exosomenmembran verbindet. Das funktioniert hervorragend.

Unsere Strategie ist, immer zuerst die Exosomen herzustellen und sie anschließend mit dem Wirkstoff zu beladen. Das ist ein echtes Plug-and-Play-System. Theoretisch könnte jedes Pharmaunternehmen zu uns kommen, um ein anderes Protein zu hemmen. Wir können eine entsprechende siRNA designen und sie in die Plattform laden, ohne die Zellquelle zu verändern.

NurExone hat bereits spektakuläre Erfolge im Tiermodell gefeiert. Was waren das für Experimente und was war die ursprüngliche Indikation?

NurExone entstand als ein Spin-off zweier renommierter Universitäten: Dem Technion – bekannt als “Israels MIT” – und der Tel Aviv University.

Ausgangspunkt unserer gesamten Forschung war das Rückenmark. Unsere Gründerforscher stellten als radikale Visionäre die Frage: Existiert eine Möglichkeit, vollständig durchtrenntes Rückenmark wieder zu verbinden? Sie wollten nicht nur Symptome lindern, sondern die neuronale Leitung wiederherstellen – was bisher im zentralen Nervensystem als unmöglich galt. Laut Lehrbuchmeinung können beschädigte Nervenbahnen im ZNS nicht wieder zusammenwachsen. Ihre These dazu lautete: Was, wenn das nicht am mangelnden Wachstumsvermögen der Neuronen liegt– sondern an einem aktiven Mechanismus des Körpers, der dieses Wachstum unterdrückt?

Die Antwort auf diese Frage lieferte uns das Protein PTEN, das im gesunden ZNS als Wachstumsbremse wirkt. Dieses Protein ist evolutionär sinnvoll, weil unkontrolliertes Nervenwachstum gefährlich sein kann. Nach einer Verletzung ist jedoch genau PTEN das Problem. Die siRNA in unserem Medikament ExoPTEN hemmt deshalb die PTEN-Expression vorübergehend – und die Neuronen beginnen wieder, neue Verbindungen zu bilden.

Im Rattenmodell haben wir mit dem extremsten denkbaren Szenario begonnen – der vollständigen Durchtrennung des Rückenmarks. ExoPTEN wurde den Tieren intranasal verabreicht und gelangte über die Nasenschleimhaut direkt ins ZNS. Das Ergebnis war, dass die behandelten Ratten eine signifikante motorische Erholung zeigten und ihre Hinterbeine wieder bewegen konnten. 2019 haben wir diese Ergebnisse in wissenschaftlichen Fachzeitschriften publiziert, was die Grundlage für die Orphan Drug Designation in den USA und in Europa bildete. Von dort war es dann nur noch ein kleiner Schritt, über die Nutzung von Exosomen für die Augenmedizin oder geschädigte Gesichtsnerven nachzudenken.

Wie kam es, dass Exsosomen als Transportplattform für die Augenmedizin entdeckt wurden?

Was uns zur Augenmedizin führte, war die anatomische Erkenntnis, dass der Sehnerv kein peripherer Nerv ist, sondern biologisch und anatomisch ein verlängerter Teil des Gehirns. Als Teil des ZNS ist auch das Auge ein immunprivilegiertes Organ, das mit Exsosomen angesteuert werden kann. Weil die Mechanismen, die wir im Rückenmark adressieren, im Sehnerv diesselben sind, kamen wir auf den Zielort Auge – und Prof. Michael Belkin unterstützt uns dabei. Er ist nicht nur emeritierter Professor für Ophthalmologie an der Universität Tel Aviv und internationaler Pionier der Augenmedizin, sondern war auch sehr erfolgreich als Unternehmer. Gemeinsam möchten wir ein neues Paradigma in der Glaukomtherapie erschaffen:  Die allererste Therapieoption, die nicht den Augeninnendruck adressiert, sondern die neuronale Schädigung, die der Druck angerichtet hat.

Welche Anwendungen von Exosomen am Auge werden gerade am Tiermodell erforscht – und welche Rolle spielt Prof. Michael Belkin dabei?

Prof. Michael Belkin ist für NurExone auf mehreren Ebenen eine Schlüsselfigur. Er ist ein international anerkannter Ophthalmologe, Mitglied unseres wissenschaftlichen Beirats und – das vielleicht stärkste Signal überhaupt – er wurde nach Abschluss seiner ersten Experimente ein persönlicher Investor in unserem Startup.

Prof. Belkin hat selbst ein erfolgreiches Medizintechnikunternehmen aufgebaut: Belkin Vision, ein Unternehmen im Bereich der Glaukomtherapie, das er im vergangenen Jahr für 466 Millionen US-Dollar an Alcon verkauft hat. Ein Gigant wie er setzt seinen Ruf und sein Kapital nicht leichtfertig für ein neues Projekt aufs Spiel. Als wir ihm ExoPTEN vorstellten, sagte er: „Ich möchte es selbst testen – und wenn es funktioniert, bin ich dabei.” Seine eigenen Experimente haben ihn dann überzeugt. Die Studien zu ExoPTEN führt Prof. Belkin am Sheba Medical Center durch – dem größten Krankenhaus im Nahen Osten, das angegliedert ist an die Tel Aviv University und das laut Newsweek regelmäßig zu den zehn besten der Welt zählt. NurExone liefert das Material; das wissenschaftliche Urteil kommt ausschließlich aus seinem Labor. Diese Unabhängigkeit ist uns wichtig – so bekommen unsere Daten eine glaubwürdige wissenschaftliche Grundlage.

Können Sie die aktuellen Experimente etwas näher beschreiben? Welche Hoffnungen für die Ophthalmologie sind damit verknüpft?

Im Modell wird der Sehnerv der Ratte komprimiert – das simuliert den Schaden, den erhöhter Augeninnendruck beim Glaukom am Sehnerv verursacht, ohne den Druck selbst zu erhöhen. Wir fokussieren uns rein auf die neuronale Schädigung. Danach verabreichen wir ExoPTEN subchoroidal ins Auge – Exosomen beladen mit siRNA gegen PTEN. Zwei bis drei Wochen später messen wir die Netzhautaktivität mit dem ERG, dem Elektroretinogramm – einer Standardmethode zur Messung der elektrischen Antwort der Retina auf Lichtstimulation. Das Ergebnis war verblüffend: Die ERG-Kurven des behandelten, zuvor geschädigten Auges entsprachen vollständig denen des gesunden Kontrollauges. Beide Augen zeigten dieselbe Reaktion auf Licht – die Sehfunktion wurde vollständig wiederhergestellt. Das Experiment wurde vielfach wiederholt und hat sein Ergebnis bestätigt.

Wenn ExoPTEN diese Reparatur des Sehnervs auch beim Menschen leisten kann, wäre das ein echter Paradigmenwechsel. Komplementär zur bestehenden Glaukomtherapie, wäre das ein völlig neues Therapieansatz.

Sind noch weitere Möglichkeiten denkbar, wie Exosomen als Modulatoren der Zellkommunikation okuläre Geweben reparieren könnten?

Absolut. Da unsere Plattform ist prinzipiell auf jede Form traumatischer ZNS-Verletzung anwendbar ist, könnte dasselbe Produkt für unterschiedlichste okuläre Indikationen eingesetzt werden: Das könnten beispielsweise Sehnervschäden durch NAION betreffen (nicht-arteritische anteriore ischämische Optikusneuropathie), aber auch durch Trauma und extremen Glaukomschaden. Darüber hinaus – und das ist strategisch spannend – könnte man die Exosomenplattform mit einer anderen siRNA beladen, die ein weniger risikobehaftetes Zielprotein angreift, und damit auch die chronische Form des Offenwinkelglaukoms angehen. Das Exsosom als Plug-and-Play-Plattform lässt dies zu, ohne die Zellquelle zu verändern.

Präklinische Daten zeigen eine klare Dosis-Wirkungs-Beziehung. Wie werden die Exosomen-Medikamente der Zukunft verabreicht – einmalig oder mehrfach?

Das ist eine sehr relevante Frage, gerade aus Sicherheitsperspektive. PTEN ist ein Tumorsuppressorgen – und das Protein, das wir durch die siRNA hemmen, schützt im gesunden Körper vor unkontrolliertem Zellwachstum. Eine zu lange oder zu intensive Hemmung von PTEN könnte Karzinogenität theoretisch begünstigen. Deshalb streben wir keine Langzeitbehandlung, sondern eine zeitlich präzise Intervention in der Akutphase an. In unserem Rattenmodell reichten zwei Injektionen – eine am ersten Tag, die nächste eine Woche später –, um eine vollständige ERG-Normalisierung zu erzielen. Deshalb gehen wir von einem Therapieregime mit zwei bis vier Injektionen aus.

Wann rechnen Sie mit der ersten klinischen Studie am Menschen?

In einem bis zwei Jahren. Sobald wir die präklinischen Daten vollständig konsolidiert und den Wirkmechanismus hinreichend charakterisiert haben, werden wir die notwendigen ethischen Genehmigungen für einen Compassionate Use beantragen – also den Einsatz am Menschen außerhalb formeller Studien bei schwerstkranken Patienten, ohne weitere Optionen. Es ist durchaus möglich, dass die erste klinische Anwendung von ExoPTEN nicht in der Rückenmarksindikation stattfindet, sondern in der Ophthalmologie. Dort ist die Patientenrekrutierung einfacher, die Endpunkte sind klarer messbar und das wissenschaftliche Momentum ist – auch dank Professor Belkins Engagement besonders – stark. Unsere Zielindikationen für den ersten Schritt sind NAION und schwere Glaukomfälle im Endstadium. Sobald die wissenschaftliche Grundlage steht, folgt die klinische Anwendung.

Lior Shaltiel, Ph.D,ist CEO von NurExone Biologic Inc. Das Unternehmen ist ein Spin-off des Technion – Israel Institute of Technology – und der Tel Aviv University und entwickelt mit ExoPTEN eine revolutionäre Exosomen-Plattform zur Regeneration von Neuronen. NurExone ist an der Toronto Stock Exchange Venture sowie an sieben deutschen Börsen notiert und hat bis dato über 20 Millionen US-Dollar eingesammelt. ExoPTEN besitzt die Orphan Drug Designation für akute Rückenmarksverletzungen in den USA und Europa. Klinische Partner sind u. a. das Sheba Medical Center (Tel Aviv) unter der Leitung von Prof. Michael Belkin.

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