Ein neues Verfahren der Universitätsmedizin Oldenburg kann erstmals zuverlässig nachweisen, ob ein Defekt am Gen NOTCH1 für einen angeborenen Herzfehler verantwortlich ist – und eröffnet damit neue Wege für Diagnose, Therapie und Familienplanung
Herzfehler bei Neugeborenen: Die Suche nach der Ursache
Ein bis zwei von 100 Neugeborenen kommen mit einem angeborenen Herzfehler zur Welt – doch die genaue Ursache bleibt häufig im Dunkeln. Der Mensch besitzt rund 20.000 Gene, jedes davon kann unterschiedliche Veränderungen tragen, und längst nicht jede hat negative Auswirkungen. Oft sind es mehrere gleichzeitig auftretende genetische Veränderungen, die gemeinsam einen Herzfehler verursachen. Die Zahl denkbarer Kombinationen ist enorm.
Forschende der Universitätsmedizin Oldenburg haben nun einen wichtigen Schritt gemacht, um Licht in dieses Dunkel zu bringen. Das Team um Prof. Dr. Marc-Phillip Hitz, Direktor des Universitätsinstituts für Medizinische Genetik am Klinikum Oldenburg, und Erstautor Dr. Gregor Dombrowsky stellt ein neues Verfahren vor, das eindeutig nachweisen kann, ob ein Defekt am Gen NOTCH1 für einen angeborenen Herzfehler verantwortlich ist. Die Ergebnisse wurden in der Fachzeitschrift Genome Medicine veröffentlicht.
NOTCH1: Ein Schlüsselgen der Herzentwicklung
Bei der molekulargenetischen Untersuchung des Blutes von fast 4.000 herzkranken Kindern begegnete den Forschenden ein Gen immer wieder: NOTCH1. Es trägt den Bauplan für ein wichtiges Signalprotein, das eine zentrale Rolle bei der embryonalen Herzentwicklung spielt. Ist dieser Bauplan verändert, arbeitet das Signalprotein nicht korrekt – und stört damit den hochkomplexen Prozess der Herzentwicklung im Mutterleib. Die Folge ist eine Fehlerkaskade, die zu schwerwiegenden angeborenen Herzfehlern führen kann.
Obwohl NOTCH1-Veränderungen nur für etwa 1 % aller angeborenen Herzfehler verantwortlich sind, gibt es kein anderes Gen, das häufiger als Alleinverursacher eines Herzfehlers identifiziert wird.
Das Problem: Nicht jede Veränderung ist eindeutig
„Von einigen Veränderungen dieses Gens war bereits bekannt, dass sie der Grund für einen angeborenen Herzfehler sind, auch weil andere Ursachen ausgeschlossen werden konnten. In der Praxis begegnen wir aber einer Vielzahl von zum Teil auch neuen NOTCH1-Veränderungen, von denen wir bisher nicht wissen, ob sie harmlos oder ursächlich sind”, erklärt Dombrowsky. Genau hier setzt das neue Verfahren an.
Der Fingerabdruck im Erbgut
Wie Ermittelnde im Krimi fahndeten die Forschenden nach Spuren, die schwerwiegende NOTCH1-Defekte im Erbgut hinterlassen. Der durch den Gendefekt gestörte Signalprozess führt dazu, dass andere, eigentlich intakte Gene nicht korrekt abgelesen werden. Dabei heften sich sogenannte Methylgruppen an bestimmte Abschnitte der DNA und beeinflussen diesen Vorgang – Fachleute sprechen von Methylierung.
Das entscheidende Ergebnis: Bei Testpersonen mit unterschiedlichen NOTCH1-Veränderungen waren stets dieselben DNA-Abschnitte von dieser veränderten Methylierung betroffen.
„Dieses Muster der betroffenen DNA-Abschnitte ist wie ein Fingerabdruck, den nur eine krankheitsursächliche NOTCH1-Veränderung im Erbgut hinterlässt. Dieses Wissen kann zukünftig genutzt werden, um sicher zu diagnostizieren, ob eine Veränderung ursächlich für einen Herzfehler ist”, erklärt Dombrowsky.
Neue Perspektiven für Betroffene und Familien
Das neue Verfahren hat weitreichende Konsequenzen für die klinische Praxis. Ärztinnen und Ärzte können künftig zuverlässigere Diagnosen stellen und zielgerichteter geeignete Therapien entwickeln. Für Betroffene und ihre Angehörigen bedeutet das Verfahren zudem eine wichtige Antwort auf eine der drängendsten Fragen: Ist der Herzfehler vererbbar – und welches Risiko besteht für künftige Kinder?
Mit diesem molekularen „Fingerabdruck” rückt die Medizin der Ursache angeborener Herzfehler ein entscheidendes Stück näher.
Originalpublikation: Dombrowsky G et al. DNA methylation analysis of NOTCH1 variants reveals the first episignature for non-syndromic congenital heart defects. Genome Med 2026 Jan 7; 18(1):2
Quelle: Carl von Ossietzky-Universität Oldenburg
