Inkretin-(Co-)Agonisten wie GLP-1-Rezeptoragonisten und Tirzepatid haben sich längst als wirksame Therapien bei Typ-2-Diabetes und Adipositas etabliert. Doch die Forschung zeigt: Diese Medikamente können weit mehr. Aktuelle Studien belegen vielversprechende Effekte bei kardiovaskulären Erkrankungen, Fettlebererkrankungen, Herzinsuffizienz, chronischer Nierenerkrankung und obstruktiver Schlaf-Apnoe. Dieser Artikel gibt einen umfassenden Überblick über die erweiterten Einsatzgebiete von Inkretin-(Co-)Agonisten jenseits ihrer klassischen Indikationen.
Was sind Inkretine und wie wirken sie?
Inkretine sind Peptidhormone, die typischerweise nach einer Mahlzeit aus endokrinen Zellen der Darmmukosa sezerniert werden und die neben zahlreichen anderen Wirkungen die Insulinsekretion aus den insulinproduzierenden Betazellen der Langerhans’schen Inseln der Bauchspeicheldrüse stimulieren. Sie sind maßgeblich an der Regulation des postprandialen Stoffwechsels beteiligt und beim Menschen für ca. 70 % der Insulinsekretion nach einer Mahlzeit verantwortlich.
Die wichtigsten humanen Inkretine:
- Glucagon-like peptide-1 (GLP-1)
- Glucose-dependent insulinotropic peptide (GIP)
Die Idee, das Wirkprinzip der Inkretine bei Typ-2-Diabetes (T2D) einzusetzen, entstand in den späten 1980er Jahren, als die beiden o. g. Inkretinhormone charakterisiert wurden und zudem entdeckt wurde, dass bei T2D die physiologische Inkretinwirkung eingeschränkt ist. Dies betrifft vor allem die Wirkung von GIP bei chronischer Hyperglykämie; durch exogene Gabe von GLP-1 kann dieses Defizit jedoch ausgeglichen werden.
Entwicklung der GLP-1-Rezeptor-Agonisten
Im Jahr 2005 wurde mit Exenatid, einem GLP-1-Analog mit längerer biologischer Halbwertszeit als GLP-1, der erste GLP-1-Rezeptor-Agonist (GLP-1-RA) zur Therapie des T2D zugelassen, der zweimal täglich subkutan gegeben werden muss.
Weitere entwickelte GLP-1-RA:
- Einmal täglich: z. B. Liraglutid
- Einmal wöchentlich: z. B. Dulaglutid, Exenatid-LAR, Semaglutid [1]
Bisheriger Stellenwert der Inkretin-basierten Therapien
Vorteile gegenüber der Insulintherapie
Ein wesentlicher Vorteil einer Therapie mit einem GLP-1-RA im Vergleich zur Insulintherapie ist, dass GLP-1-RA kein eigenes Hypoglykämierisiko haben, da GLP-1 die Insulinsekretion nur unter Hyperglykämiebedingungen stimuliert und bei hypoglykämischen Plasmaglukosewerten durch GLP-1 die Glukagonsekretion stimuliert wird. Glukagon setzt dann Glukose aus der Leber frei.
Weitere Vorteile von GLP-1-RA:
- Standarddosierungen ohne aufwendige situative Dosierung
- Senkung des Körpergewichts
- Senkung des Blutdrucks [1]
Diese Befunde führten dazu, dass GLP-1-RA schon bald nach ihrer Zulassung als eine Möglichkeit der Zweitlinientherapie des T2D nach Metformin in den Leitlinien platziert wurden, vor allem wenn weitere Therapieziele Vermeidung von Hypoglykämien und therapiebedingter Körpergewichtszunahme (wie unter medikamentöser Therapie mit Sulfonylharnstoffen oder Insulin) sind [2, 3].
Kardiovaskuläre Sicherheitsstudien und Leitlinien-Empfehlungen
Im Jahr 2016 wurden erstmals Ergebnisse aus einer prospektiven kardiovaskulären Sicherheitsstudie veröffentlicht, die zeigten, dass der GLP-1-RA Liraglutid das Auftreten des kombinierten Endpunktes MACE-3 (major acute cardiovascular event bestehend aus kardiovaskulärem Tod oder nicht-tödlichem Herzinfarkt oder nicht-tödlichem Schlaganfall) signifikant reduziert und auch bei einem kombinierten Nierenendpunkt einen Vorteil hat. Andere GLP-1-RA (u. a. Dulaglutid und Semaglutid) zeigten in entsprechenden Studien vergleichbare Ergebnisse [4].
Diese Studienergebnisse hatten zur Folge, dass der Stellenwert von GLP-1-RA in den Leitlinien zur Behandlung des T2D weiter in den Vordergrund gerückt wurde und nun Menschen mit T2D und gleichzeitig bestehender kardiovaskulärer Erkrankung oder einem hohen Risiko unmittelbar einen GLP-1-RA mit entsprechenden positiven Studiendaten aus kardiovaskulären Sicherheitsstudien (oder alternativ einen SGLT-2-Inhibitor) erhalten sollten [2, 3].
Zulassung zur Adipositas-Therapie
Durch die Effekte auf die Körpergewichtsentwicklung wurden für die GLP-1-RA Liraglutid und Semaglutid Studienprogramme zur Zulassung dieser GLP-1-RA zur medikamentösen Behandlung der Adipositas aufgelegt, die vorteilhafte Ergebnisse bezüglich Wirksamkeit und Sicherheit zeigten und zur entsprechenden Zulassung dieser beiden Substanzen führten [5].
Tirzepatid: Der erste Doppelagonist
Als erster Inkretin-(Co-)Agonist wurde zu Beginn der 2020er Jahre der Doppelagonist für den GIP- und GLP-1-Rezeptor Tirzepatid zur Therapie des T2D und zur Therapie der Adipositas zugelassen.
Besondere Eigenschaften von Tirzepatid:
- Stärkere HbA1c-Reduktion als GLP-1-RA
- Stärkere Körpergewichtsreduktion als GLP-1-RA
- Bis zu max. 50 % Diabetesremissionen (definiert als HbA1c < 5,7 %) unter der hohen Dosierung von 15 mg Tirzepatid [6]
Mittlerweile wurden auch die Ergebnisse der kardiovaskulären SURPASS-CVOT-Studie publiziert, in der Tirzepatid direkt mit dem GLP-1-RA Dulaglutid verglichen wurde. Tirzepatid war hier in der Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse gegenüber Dulaglutid nicht unterlegen [7]. Auch für die Adipositastherapie gibt es für Tirzepatid aus dem SURMOUNT-Studienprogramm positive Daten bezüglich Wirksamkeit und Sicherheit im Vergleich zu anderen medikamentösen Adipositastherapie-Optionen [6].
