Die Toxizität der CAR-T-Zelltherapie hat laut Mougiakakos ihren Schrecken inzwischen ein wenig verloren. Immer noch sei aber die lange Zeit problematisch, die nötig ist, um die Zellen herzustellen: Oft schreite die Erkrankung in der Zwischenzeit voran, der Laktat-Dehydrogenase (LDH)-Wert steige bei den Patenten oft an und man stehe mit dem Rücken zur Wand. Ein großes Problem sieht Mougiakakos zudem im Rezidiv oder in der refraktären Erkrankung. „Man muss fairerweise sagen, dass statistisch gesehen der Großteil der Patienten aktuell nicht langfristig von der CAR-T-Zelltherapie profitiert.“
Escape-Mechanismen überwinden
Der Selektionsdruck, den die Therapie gegen das Ziel-Antigen des Tumors ausübt, kann dazu führen, dass dieses Antigen verloren geht. Das zeigen immunhistologische Analysen vor und nach CAR-T-Zelltherapie bei einem Rezidiv. Dieses Problem lässt sich mit CAR-T-Zell-Therapien lösen, die gegen mehrere Zielantigene gerichtet sind. Das können zwei verschiedene CAR-T-Zellen sein, die gegen unterschiedliche Antigene gerichtet sind und nacheinander eingesetzt werden. Man kann Zellen erzeugen, die zwei Antikörper auf der Oberfläche haben. Oder man kann Tandem-antikörper konstruieren, bei denen ein Antikörper an zwei verschiedene Antigene binden kann.
In einer aktuellen Arbeit aus diesem Jahr wurde an 38 Patienten mit aggressivem Lymphom und akuter lymphatischer B-Zell-Leukämie ein Tandem-CAR eingesetzt, das gegen CD22 und CD19 gerichtet ist, um das Konzept zu testen. Auch wenn es zu früh sei, daraus Schlüsse zu ziehen, deuten Gesamtüberleben und progressionsfreies Überleben in der Studie darauf hin, dass diese Methode erfolgversprechend sein könnte.
Oft sind bei rezidivierten Patienten immunologische Checkpoints wie PD-L1 hochreguliert und hemmen die CAR-T-Zellen. Die einfachste Methode, dem entgegen zu wirken sei, so Mougiakakos, Checkpointinhibition und CAR-T-Zellen zu kombinieren. Andere Möglichkeiten sind gegen PD-L1 gerichtete CAR-T-Zellen oder das inhibitorische Signal, das von PD-1- auf den CAR-T-Zellen ausgeht, zu unterbrechen.
Alle diese Methoden wurden in präklinischen Studien untersucht. Die Phase-I-Studie Alexander testete gegen CD19 und CD22 gerichtete CAR-T-Zellen gemeinsam mit Pembrolizumab bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL). Anders als befürchtet, stieg die Immuntoxizität nicht stark an, aber „wir haben sehr schwache Toxizitätsmuster mit einer höhergradigen Neurotoxizität“, die allerdings möglicherweise von einer neurologischen Erkrankung herrührten. Die Gesamtansprechrate lag bei 75%, komplett in Remission gingen 63%. „Das ist ein spannender Ansatz, der in der Zukunft sicherlich weiter verfolgt wird.“
Mikroumgebung bei soliden Tumoren
Bei soliden Tumoren bildet die immunsuppressive Mikroumgebung des Tumors eine Barriere, welche die CAR-T-Zellen überwinden müssen. Die Zellen dieser Barriere zeichnen sich durch eine gewisse Plastizität aus und können repolarisiert werden. Dieses Problem wird mit CAR-T-Zellen angegangen, die Zytokine wie IL-12 oder IL-18 abgeben: „Hier kann man versuchen, über die gleichzeitige Freisetzung von immunmodulierenden Cytokinen – bisher ist der Hauptteil der Arbeiten mit IL-12 und IL-18 erfolgt – dafür zu sorgen, dass das Milieu repolarisiert wird, beispielsweise indem M2-Makrophagen zu M1-Makrophagen repolarisieren“, so Mougiaka-kos. Diese besonderen CAR-T-Zellen werden „T-Cells redirected for antigen-unrestricted cytokine-Initiated killing“ (TRUCK) genannt. So kann nicht nur die Wirkung der CAR-T-Zellen verbessert werden, auch können sich Zellen des angeborenen Immunsystems wieder verstärkt gegen den Tumor richten.
Anders als bei hämatologischen besteht bei den soliden Tumoren das Problem, dass die CAR-T-Zellen ein gewisse Zeit brauchen, um bis zum Tumor vorzudringen. Weil aber erst der Kontakt mit dem Tumor-Antigen dazu führt, dass sie sich vermehren, hat ihre Zahl und damit ihre Wirkung schon nachgelassen, wenn sie den Tumor erreichen.
In einer Phase-I-Studie wird derzeit eine CAR-T-Zell-Therapie gegen Claudin6, das auf zahlreichen soliden Tumoren exprimiert wird, kombiniert mit einem m-RNA-Impfstoff, der die Erbinformation für Claudin6 enthält. Nach jeder Impfung steigt die Zahl der CAR-T-Zellen an, weil die Antigen-präsentierenden Zellen Claudin6 präsentieren und sich die CAR-T-Zellen bei Kontakt vermehren, So bleiben die Zellen in hoher Zahl erhalten, bis der Tumor beseitigt ist.
Allogene CAR-T-Zellen
Einer der großen Nachteile der CAR-T-Zell-therapie ist die lange Wartezeit. Allogene CAR-T-Zellen könnten dieses Problem lösen, doch besteht die Gefahr von Abstoßungsreaktionen. Man könne hier HLA-kompatible Spenderzellen von Gesunden genetisch modifizieren, um die Abstoßungsreaktion zu verhindern.
In einer auf dem ASCO 2021 vorgestellten Arbeit wurden gegen Allo501A-gerichtete CAR-T-Zellen hergestellt, bei denen der T-Zellrezeptor (TCR) und CD52 eliminiert wurden. Die Ergebnisse bei Patienten mit follikulärem Lymphom und DLBCL zeigen, dass das Prinzip bei geringer Neurotoxizität und ohne Graft-versus-Host-Disease (GvHD) funktionieren kann.
Aus ähnlichen Gründen wurden natürliche Killer (NK)-Zell-CARs entwickelt. Sie haben wenige Nebenwirkungen, das Risiko für GvHD ist gering, ihre Lebensdauer ist begrenzt, was sich gut auf das Toxizitätsmuster auswirken könnte, sie haben eine intrinsische Wirkung gegen den Tumor, die die CAR-Wirkung ergänzen könnte, und sie können aus zahlreichen Quellen hergestellt werden. In einer Studie von 2020 wurden CAR-T-Zellen aus NK-Zellen aus Nabelschnurblut erzeugt, die gegen CD19 gerichtet waren und bei CLL und B-Zell-Lymphom gute Ansprechraten bei guter Verträglichkeit erzeugten.
Roland Müller-Waldeck
Quelle: Wissenschaftliches Symposium auf der DGHO-Jahrestagung am 03.10.2021: „CAR-T – Aktueller Stand und zukünftige Ausrichtung“
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