Mikrobiom-Untersuchungen als Schlüssel zu besserer Darmkrebsvorsorge?

Obwohl effektive Screeningmaßnahmen zur Darmkrebsvorsorge verfügbar sind, werden sie nur unzureichend in Anspruch genommen. Hemmschwellen gegenüber invasiven Verfahren und eine geringe ­Risikowahrnehmung führen dazu, dass ein erheblicher Teil der Zielpopulation nicht erreicht wird. Aktuelle Forschungsergebnisse positionieren das Mikrobiom als zentralen Ansatzpunkt für eine stringentere, frühere und besser akzeptierte Vorsorge. Mikrobiomveränderungen gehen der manifesten Tumorentwicklung voraus und eignen sich grundsätzlich als nicht-invasive, risikostratifizierende Biomarker. Ihre Integration könnte eine präzisere Identifikation von Hochrisikopersonen ermöglichen und einen niedrigschwelligen Zugang zu weiterführenden Screeningmaßnahmen bedingen.

Das kolorektale Karzinom (KRK) stellt weiterhin eine bedeutende Ursache für krebsassoziierte Morbidität und Mortalität dar. Das KRK ist allerdings immer noch die zweithäufigste Krebserkrankung bei Frauen (nach Brustkrebs) und die dritthäufigste bei Männern (nach Prostata- und Lungenkrebs) [1]). Das Risiko, im Laufe des Lebens an Darmkrebs zu erkranken, beträgt in Deutschland etwa 5 % für Frauen und 6,5 % für Männer. Aufgrund der langen präkanzerösen Phase und des bekannten natürlichen Verlaufs gilt das KRK als eines der am besten für Screening-Programme geeigneten Tumorerkrankung. Wirkung und Effizienz von Screening-Programmen hängen jedoch nicht nur von der Testgüte ab, sondern entscheidend auch von der Teilnahmerate der Zielpopulation.

Nationale und internationale Leitlinien empfehlen grundsätzlich zwei primäre Screening-Modalitäten: die Vorsorge-Koloskopie, die als methodischer Goldstandard dient, da sie neben der Detektion auch die simultane Entfernung präkanzeröser Läsionen ermöglicht. Ihre hohe Sensitivität für KRK und fortgeschrittene Adenome macht sie zum effektivsten Einzelverfahren in der Screeningsequenz. Die Vorsorge-Koloskopie wurde in Deutschland ab 2002 als Standardverfahren zur Früherkennung kolorektaler Karzinome implementiert. Trotz nachgewiesener Wirksamkeit zeigen empirische Daten, dass die Teilnahmequoten in der praktischen Anwendung suboptimal sind. So lassen nur etwa die Hälfte aller Personen mit positivem iFOBT/FIT eine weiterführende Koloskopie zeitnah durchführen [2]. Seit 2019 wird deshalb ein organisiertes Krebsfrüherkennungsprogramm mit Einladungsverfahren angeboten. Anspruchsberechtigte Versicherte ab einem Alter von 50 Jahren erhalten von ihrer Krankenkasse ein Anschreiben mit Angebot einer Darmkrebsscreening-Koloskopie. Dieses Einladungssystem wurden implementiert, um die Teilnahme an Screeningprogrammen zu verbessern. Evaluationen zeigen jedoch, dass selbst bei diesen strukturierten Einladungsverfahren die Koloskopieraten weiterhin hinter den Erwartungen zurückbleiben. Die Gründe für die geringe Akzeptanz sind vielfältig und umfassen die angstbesetzte Wahrnehmung des invasiven Eingriffs, den Vorbereitungsaufwand, strukturelle Hürden des Gesundheitssystems sowie eine geringe subjektive Risikowahrnehmung.

Als Alternative zur Vorsorgekoloskopie kann der fäkale immunologische Okkultbluttest (iFOBT/FIT) als ein nicht-invasiver Stuhltest, der humanes Hämoglobin immunologisch nachweist und als sensitiver als der früher verwandte Guajak-Test gilt, eingesetzt werden. Auch wenn die iFOBT-Testungen zur Detektion von KRK nur eine Sensitivität von 50–60 % haben [3], tragen sie signifikant zur Senkung der KRK-Mortalität bei [4]. Bis März 2025 stand Testungen auf okkultes Blut Personen im Alter von 50–54 Jahren einmal jährlich zur Verfügung. Trotz dieser Möglichkeit einer jährlichen Vorsorgeuntersuchung nahmen nur 22,5 % der Männer und 55,1 % der Frauen im Alter zwischen 50 und 54 Jahren mindestens einen Test in Anspruch. Nur 0,1 % der Männer und 1,8 % der Frauen nutzten das Angebot der Darmkrebsfrüherkennung jährlich. Beunruhigend ist, dass die Inanspruchnahmeraten in den letzten Jahren noch weiter zurückgegangen sind [5].

Insgesamt ist der präventive Nutzen der etablierten Screeningprogramme – Vorsorgekoloskopie oder iFOBT – somit begrenzt. Es besteht somit ein dringender Bedarf zur Entwicklung von Screeningmethoden mit höherer diagnostischer Genauigkeit, besserer Patientenakzeptanz und optimierter Integration in gesundheitliche Versorgungssysteme.

Gastrointestinales Mikrobiom und kolorektale Karzinome

Das gastrointestinale Mikrobiom rückt zunehmend in den Fokus der kolorektalen Karzinomforschung. Bereits in den siebziger Jahren des letzten Jahrhunderts konnte in Tiermodellen gezeigt werden, dass die Induktion kolorektaler Karzinome durch Karzinogene durch die gastrointestinale Mikrobiota potenziert wird [6]. So ist in keimfrei-gehaltenen Tieren die Zahl und Größe der Tumoren nach Gabe von Nitrosoguanidin deutlich niedriger. Eine wachsende Evidenz belegt, dass Zusammensetzung und Funktion mikrobieller Gemeinschaften einen relevanten Beitrag zur Karzinogenese leisten. In Querschnitts- und Fall-Kontroll-Studien finden sich bei Patientinnen und Patienten mit KRK wiederholt charakteristische Verschiebungen im bakteriellen Spektrum, darunter eine Anreicherung potenziell proinflammatorischer und toxigener Taxa sowie eine Reduktion protektiver, butyrat-produzierender Spezies. Diese Dysbiosen gehen mit veränderten mikrobiellen Metabolitprofilen einher, etwa einer erhöhten Bildung genotoxischer Substanzen und einer Modulation der mukosalen Immunantwort, was mechanistisch zur Förderung chronischer Entzündung, epithelialer DNA-Schädigung und Immunevasion beitragen kann. So können Metabolite aus dem Mikrobiom direkt das KRK-Risiko beeinflussen, in dem sie direkt die DNA schädigen. Als ein Beispiel sei das Genotoxin „Colibactin” genannt. Bestimmte Escherichia coli Stämme produzieren Colibactin, welches eine Alkylierung und Quervernetzung von DNA-Anschnitten bedingt, die Doppelstrang-Brüche der DNA verursachen, die im Mausmodell die Karzinogenese befördert. Experimentelle Daten belegen, dass die Colibactin Aktivität die mit Mismatch-Repair-Defizienzen-assoziierten Mutationen verstärkt [7]. Darüber hinaus zeigen globale Studien, dass die Häufigkeit von Colibactin-Signaturen im Mikrobiom mit der Häufigkeit kolorektaler Karzinome korreliert [8].

Vor diesem Hintergrund könnten Mikrobiomuntersuchungen in der Krebsvorsorge an Bedeutung gewinnen. Die Hoffnung ist, dass diese Mikrobiomuntersuchungen eine höhere Sensitivität und Spezifität haben als z. B. iFOBT-basierte Screeningmaßnahmen, um den Anteil der Personen, die dann eine therapeutische Koloskopie (endoskopische Therapie von Präneoplasien) benötigen, zu erhöhen. Neben dem klassischen Einsatz von Mikrobiomuntersuchungen zur Detektion kolorektaler Neoplasien als klassisches Screening-Verfahren könnten Mikrobiom-basierte Marker helfen, Risikogruppen (z. B. familiär Belastete oder junge Erwachsene mit erhöhtem Risiko) gezielter und frühzeitiger zu identifizieren und Intervalle oder Art der Vorsorge individueller festzulegen (Abb. 1).

So wurde im PerMiCCion-Konsortium [9], welches durch Prof. Panagiotou (Leibniz-HKI/Friedrich-Schiller Universität Jena) koordiniert wird, in den vergangenen vier Jahren eine der umfassendsten Datensammlungen zum Mikrobiom junger Darmkrebspatientinnen und -patienten in Deutschland aufgebaut. Mithilfe genetischer Analysen des Mikrobioms, Untersuchungen mikrobieller Stoffwechselprodukte sowie computergestützter Auswertungen und Maschinen-Learning-Modelle wurden große Datensätze erstellt, die mikrobielles Erbgut, Stoffwechselaktivitäten sowie Ernährungsfaktoren erfassen. Dabei konnte ein charakteristisches Muster aus Bakterien, Pilzen und Viren, dass bei Patientinnen und Patienten mit KRK gehäuft vorkommt – ein sogenanntes „onkogenes Mikrobiom“ identifiziert werden. Das Wissen über dieses Mikrobiom könnte die Grundlage für neuartige diagnostische personalisierte Präventionsstrategien sein. Trotz der rasanten Fortschritte befindet sich jedoch die Implementierung mikrobiombezogener Verfahren in der Darmkrebsvorsorge noch im Forschungsstadium. Kommerziell angebotene Mikrobiom-Analysen zur individuellen Risikobewertung sind bislang weder standardisiert noch hinreichend validiert und sollten daher sehr kritisch betrachtet werden. So konnte anhand eines standardisierten menschlichen Stuhlmaterials gezeigt werden, dass die Leistung von sieben kommerziellen Anbietern von Darmmikrobiomtests deutlich differieren [10]. Es zeigten sich erhebliche Unterschiede sowohl innerhalb als auch zwischen den verschiedenen Anbietern. Besonders bemerkenswert war, dass die Variabilität zwischen den Anbietern im gleichen Ausmaß wie die biologische Variabilität zwischen verschiedenen Spendern war. Methodische Variabilität und mangelnde Qualitätskontrolle können dies erklären.

Entscheidend für den Erfolg Mikrobiom-basierter Tumormarker ist aber die Akzeptanz durch die breite Bevölkerung. In einer nicht repräsentativen Umfrage am Universitätsklinikum Jena bei über 300 Patientinnen und Patienten der gastroenterologischen und rheumatologischen Ambulanz ergab sich ein hohes Vertrauen in die Aussagekraft der iFOBT-Teste. Überraschenderweise war die Akzeptanz von Mikrobiom-basierten Testverfahren sogar etwas niedriger (Abb. 2).

Die kommenden Jahre werden also zeigen, inwieweit robuste, reproduzierbare Mikrobiom-Biomarker entwickelt werden können, die den hohen methodischen Anforderungen genügen, einen Zusatznutzen gegenüber der bestehenden Darmkrebsvorsorge, z. B. mittels iFOBT, erbringen und zu einer besseren Akzeptanz mit höheren Screeningraten führen.

Aus dem Heft onkologie heute 03/2026

Zur Literatur