Neuroendokrine Tumoren (NET) des gastroenteropankreatischen Systems sind seltene Malignome. Für die Diagnosestellung braucht es eine exakte pathologische Klassifikation mit einer suffizienten Bildgebung inklusive nuklearmedizinischer Verfahren. Die Behandlung ist komplex und umfasst ein breites Spektrum an Fachdisziplinen.
Einleitung und Epidemiologie
Neuroendokrine Neoplasien (NEN) sind seltene Tumoren. Am häufigsten betreffen sie die Organe der Lunge und des Gastrointestinaltraktes. In den letzten Jahren wurde ein Anstieg der Inzidenz beobachtet, der sich am deutlichsten in den frühen, lokal begrenzten Stadien zeigt [1]. Es erscheint daher wahrscheinlich, dass ein Teil des Anstiegs im Rahmen einer zunehmenden medizinischen Versorgung mit häufigerer Anwendung bildgebender Verfahren zu erklären ist. Zusätzlich ist durch die technische Weiterentwicklung endoskopischer Untersuchungsmethoden sowie die Wahrnehmung von Vorsorgeuntersuchungen ein Anstieg von lokalisierten gastrointestinalen neuroendokrine Tumoren (NET) möglich. So wird in den USA eine Inzidenz von bis zu 7 pro 100.000 Einwohnerinnen und Einwohnern angegeben. In Deutschland wird die Inzidenz etwas niedriger beschrieben [2]. Im internationalen Vergleich fallen unterschiedliche Häufigkeiten der Primärlokalisationen auf. In Europa treten NET am häufigsten im Dünndarm oder im Pankreas auf. Die Tumoren können eine Hormonproduktion aufweisen, der größere Teil mit etwa 60–90 % ist jedoch funktionell inaktiv [3]. Im Rahmen einer Hormonproduktion kann je nach gebildetem Hormon eine klinische Manifestation bereits in früheren Krankheitsstadien auffallen. Die häufigste Manifestation bei neuroendokrinen Tumoren des Dünndarms ist das Karzinoidsyndrom durch serotoninproduzierende Tumoren mit rezidivierendem Flush und gastrointestinalen Symptomen (Diarrhöen, Koliken) [4]. Im weiteren Krankheitsverlauf kann sich eine Karzinoid-Herzerkrankung mit Symptomen einer Rechtsherzinsuffizienz entwickeln [5]. Bei Insulinomen zeigt sich bereits früh eine klinische Symptomatik in Form der Whipple-Trias (Nüchternhypoglykämie, Hypoglykämiesymptome, rasche Besserung unter Glukosesubstitution). Gastrinproduzierende Tumoren lösen das Zollinger-Ellison-Syndrom aus, das durch schwere Gastritiden mit Ulzerationen und Diarrhöen auffällt.
Neben den sporadisch auftretenden neuroendokrinen Tumoren existieren auch hereditäre Formen. So können pankreatische NET (pNET) auch im Rahmen des multiplen endokrinen Neoplasie-Syndroms Typ 1 (MEN1) auftreten. Weitere mit NET assoziierte Syndrome sind einige Phakomatosen (tuberöse Sklerose, Von-Hippel-Lindau-Syndrom und Neurofibromatose Typ 1) [6].
Diagnostik
Allgemeines und Pathologie
Insbesondere die funktionell inaktiven Tumoren fallen je nach Lokalisation meist erst durch lokale Komplikationen oder als Zufallsbefunde im Rahmen einer Bildgebung aus anderer Indikation auf.
Die wichtigste diagnostische Maßnahme ist die Probengewinnung und pathologische Beurteilung. NEN sind im Allgemeinen gekennzeichnet durch die Synthese der neuroendokrinen Marker Chromogranin A und Synaptophysin, die in „large dense core vesicles“ (LDCV) und „small synaptic-like vesicles“ gespeichert werden. Immunhistochemisch weist Synaptophysin eine hohe Sensitivität bei niedriger Spezifität und Chromogranin A eine niedrige Sensitivität bei hoher Spezifität auf. Ein weiterer sehr sensitiver Marker, der aufgrund seiner nukleären Expression auch bei zytologischen Präparaten bedeutsam werden könnte, ist INSM1 („insulinoma associated 1“) [7]. Der Immunhistochemie steht die morphologische Beurteilung als wichtiges Kriterium zur Diagnosestellung voran.
Zellmorphologisch werden für eine weitere Einteilung zunächst die gut differenzierten NET von den schlecht differenzierten neuroendokrinen Karzinomen (NEC) und den gemischt neuroendokrinen/nicht neuroendokrinen Neoplasien (MiNEN) unterschieden. Das weitere Grading der NEN wird anhand des Ki-67-Index – einem immunhistochemisch darstellbaren Proliferationsmarker – vorgenommen (▶ Tab. 1) [7, 8]. Dabei ist ein NET G1 mit einem Ki-67 bis 3 % und ein NET G2 bis 20 % definiert. Neuroendokrine Neoplasien mit einem Ki-67 über 20 % werden als NEN G3 bezeichnet, wobei es hier gut differenzierte NET G3 und schlecht differenzierte NEC gibt. Letztere werden morphologisch noch in groß- und kleinzellige NEC unterschieden.
Weitere immunhistochemische Analysen sind keine Standarddiagnostik, können jedoch bei Verdacht auf einen funktionell aktiven Tumor ergänzt werden [9]. Mittels der Evaluation von Transkriptionsfaktoren (CDX2 für Dünndarm-NET; SATB2 für Kolon-NET; PDX1 und CDX2 für duodenale und ISL1 und ARX für pankreatische NET) kann die Primärtumorlokalisation von NEN weiter eingegrenzt werden [7]
| Klassifikation | Grading | Differenzierungsgrad | Mitoserate [/2 mm²]; Ki-67-Index |
| NET | G1 | Gut differenziert | < 2; <3 % |
| G2 | 2–20; 3–20 % | ||
| G3 | > 20; >20 % | ||
| NEC | G3 | Schlecht differenziert | > 20; > 20 % |
| MiNEN | Variabel | Variabel | Variabel |
Bildgebung
Nach Diagnosesicherung sollte eine Abdomensonografie als Basismaßnahme und eine Staging-Computertomografie (CT) von Hals, Thorax, Abdomen und Becken inklusive einer früharteriellen Phase aufgrund der Hypervaskularisation vieler neuroendokriner Tumoren erfolgen (▶ Abb. 1 und 2 [S. 16], koronare und axiale Schnittebene). Zur Vervollständigung des Stagings soll bei NET G1–G3 eine Positronenemissionstomografie (PET)/CT mit Gallium-68-DOTATOC zur Darstellung der Somatostatin-Rezeptoren (SSTR) erfolgen (▶ Abb. 1 und 2, koronare und axiale Schnittebene). Eine Kombination der Staging-CT mit der PET/CT ist bei ausreichender Bildqualität (Multidetektor-CT mit einer Schichtdicke ≤ 2 mm) möglich [8]. Die FDG-PET/CT spielt bei den gut differenzierten NET G1/G2 keine diagnostische Rolle. Lediglich bei NET G3 oder bei lokalisierten NEC kann mit dem FDG-PET ein Mehrwert erreicht werden und sich dadurch das onkologische Konzept ändern.
Bestehen unklare hepatische Läsionen oder sollte ein leberchirurgischer Eingriff diskutiert werden, ist ein MRT-Abdomen mit leberspezifischem Kontrast erstrebenswert, da hier die beste Sensitivität auch für kleine Leberläsionen besteht.
Laborchemische Diagnostik
Laborchemisch sollte nach histologischer Diagnosesicherung die Bestimmung der Serumspiegel von Chromogranin A erfolgen. Bei Nachweis eines NEC sollte darüber hinaus die neuronenspezifische Enolase (NSE) und bei einem high-grade MiNEN (mixed neuroendocrine non-neuroendocrine neoplasia) das carcinoembryonale Antigen (CEA) bzw. auch Carbohydrate-Antigen 19–9 (CA19–9) bestimmt werden [8]. Zu beachten sind eine Reihe von Faktoren, die den Chromogranin-A-Spiegel beeinflussen. Dazu gehören zum Beispiel eine eingeschränkte Nieren- oder Leberfunktion, atrophische Gastritis, chronisch-entzündliche Darmerkrankungen oder die Einnahme von Protonenpumpeninhibitoren, die den Serumspiegel erhöhen [10]. Chromogranin A korreliert mit der hepatischen Tumorlast und mit einer schlechteren Prognose [11]. Bei Verlaufskontrollen von Chromogranin A muss auf die Anwendung des gleichen Assays geachtet werden, da sonst keine Vergleichbarkeit besteht. Eine über die Basisparameter hinaus gehende Diagnostik sollte nur bei Verdacht auf einen hormonaktiven Tumor in Abhängigkeit der Symptomatik oder bei Verdacht auf eine hereditäre Genese erfolgen.
Spezifische Diagnostik bei klinischen Syndromen
Zur weiteren Differenzialdiagnostik bei Verdacht auf eines der klinischen Syndrome sollte eine Bestätigung der Hypersekretion des entsprechenden Hormons durchgeführt werden.
Für den klinischen Verdacht auf ein Karzinoidsyndrom ist die Messung von 5-Hydroxyindolessigsäure (5-HIES) im 24-h-Sammelurin die Messmethode der Wahl. Eine relevante Erhöhung der Ausscheidung im Urin ist jedoch aufgrund der hohen Metabolisierung erst bei hepatischer Metastasierung von gastroenteropankreatischen NET zu erwarten. Bei der Messung ist auf den Verzicht auf einige Nahrungsmittel (u. a. Tomaten, Bananen, Nüsse), Koffein, Nikotin und einige Medikamente zu achten, da diese die Messung verfälschen können. Für die Sammlung sollte eine Checkliste ausgehändigt werden. Der Sammelurin muss angesäuert werden [12]. Die Diagnosekriterien für ein Zollinger-Ellison-Syndrom sind das Vorliegen einer Hypergastrinämie mit Werten > 480 pmol/l (= 1.000 ng/l) in einem spezifischen Gastrinassay bei gleichzeitigem Vorliegen eines Magensaft-pH-Werts < 2. Ist das Gastrin in geringerem Ausmaß erhöht, sollte ein Sekretintest zur Sicherung angeschlossen werden [12]. Für die Tests sollten soweit klinisch möglich Protonenpumpeninhibitoren (PPI) 10–14 Tage vor der Messung ausgeschlichen werden und überbrückend eine Therapie mit H2-Blockern bis 48 h vor Blutentnahme erfolgen. Bei Nachweis eines Gastrinoms wird darüber hinaus aufgrund einer relevanten Korrelation zu MEN1-Syndromen die Bestimmung von Serumkalzium, Parathormon (PTH) und Prolaktin empfohlen [8].
Bei Verdacht auf ein Insulinom sollte eine Bestätigung der Hypoglykämien mit Ausschluss einer faktitiellen Hypoglykämie durch Bestimmung von Insulin, C-Peptid und Proinsulin während einer Hypoglykämie durchgeführt werden. Die Sicherung der Hyperinsulinämie sollte im Anschluss durch einen stationären 72-h-Hungerversuch erfolgen [8].
Therapie
Aufgrund der hohen Heterogenität der NET durch unterschiedliche Lokalisationen, unterschiedlichen Nachweis von Somatostatin-Rezeptoren und ggf. eine Hormonaktivität ist die Therapie von NET komplex. Ein weiterer relevanter Unterschied zu anderen Tumorerkrankungen im metastasierten Stadium ergibt sich durch die hohe mittlere Überlebensdauer. Es erfolgen oft einige Therapien sequenziell, zum Teil können die gleichen therapeutischen Methoden wiederholt zum Einsatz kommen. Das Vorgehen bei pankreatischen NET (PanNET) unterscheidet sich hierbei von der Therapie von anderen gastrointestinalen NET.
Endoskopische/chirurgische Therapie
Bei kleinen Tumoren bis 2 cm (bei manchen Lokalisationen bis 1 cm) im Magen, Duodenum und Rektum steht sofern technisch möglich die endoskopische Resektion als endoskopische Mukosaresektion (EMR) oder endoskopische submuköse Dissektion (ESD) im Vordergrund. Von einem endoskopischen Konzept ausgenommen sind die klassischen Dünndarm-NET (Jejunum/Ileum), da diese schon frühzeitig metastasieren. Bei größeren Tumoren und kurativer Indikation sollte eine chirurgische Resektion erfolgen. Bei vollständig resezierbaren Lebermetastasen sollte, sofern eine R0-Situation erreicht werden kann, eine Operation erfolgen. Auch eine Entfernung des Primarius in palliativer Situation sowie ein Debulking kann bei zu erwartenden lokalen Komplikationen oder einem medikamentös nicht ausreichend therapierbaren hormonellen Syndrom ein onkologisches Konzept darstellen.
Systemtherapie
Die medikamentöse Therapie bei metastasierter Erkrankung unterscheidet sich für NET G1/G2, NET G3 und NEC sowie in Abhängigkeit von der Lokalisation (▶ Abb. 3 und 4 basierend auf der ESMO-Leitlinie von 2020) [13]. Es bestehen mehrere Substanzklassen und Therapieansätze, die zur Therapie der NET angewendet werden.
SSTR = Somatostatin-Rezeptoren; SSA = Somatostatin-Analoga; PRRT = Peptidrezeptor-Radiotherapie; FOLFOX = Folinsäure – FOL, 5-Fluorouracil – F, Oxaliplatin – OX; IFN-α = Interferon α
SSTR = Somatostatin-Rezeptoren; SSA = Somatostatin-Analoga; STZ = Streptozotocin; 5-FU = 5-Fluoruracil; Cap/Tem = Capecitabin/Temozolomid; PRRT = Peptidrezeptor-Radiotherapie
Somatostatin-Analoga
Somatostatin-Analoga (SSA) sind bei asymptomatischen Erkrankungen mit niedriger Tumorlast, G1 und G2 mit einem Ki-67 <10 % die empfohlene First-Line-Therapie und werden auch zur Symptomkontrolle bei funktionellen NET eingesetzt [14]. Bei Progress unter Therapie mit SSA stehen mehrere Therapieoptionen zur Verfügung. Alternativ kann in ausgewählten Fällen eine intensivierte SSA-Therapie (Verkürzung des Applikationsintervalls von 4 auf 2 Wochen) eine weitere Krankheitsstabilisierung von 6–9 Monaten erreichen [15].
Chemotherapie
Für die Therapie von pankreatischen NET insbesondere bei höheren Wachstumsraten, Symptomen durch die Tumorerkrankung oder rascher Wachstumsdynamik bestehen etablierte Protokolle für eine Chemotherapie, die in mehreren Studien das progressionsfreie Überleben (PFS) verlängern konnten [16–19]. Die üblichen Schemata sind eine Therapie mit Streptozotocin und 5-Fluoruracil (5-FU) oder alternativ eine orale Medikation mit Temozolomid plus Capecitabin. Beide Therapien sind sich hinsichtlich Ansprechraten (ORR 30–40 %) sowie progressionsfreiem Überleben (mPFS 20–25 Monate) ähnlich. Formal besteht aber in Deutschland keine Zulassung für die Temozolomid/Capecitabin-Kombination.
Peptidrezeptor-Radiotherapie (PRRT)
Für alle in der PET-CT SSTR-positiven Tumoren besteht die Option einer PRRT. Bei dieser nuklearmedizinischen Therapie wird ein an ein SSA gekoppeltes Radionuklid ([177-Lu-DOTA]-TATE) verabreicht. Im Vergleich zu hoch dosierten SSA zeigte sich in der NETTER-1-Studie in Dünndarm-NET hierbei eine deutliche Verlängerung des PFS, während die Verlängerung des Gesamtüberlebens nicht signifikant war. Als relevante Nebenwirkungen zeigten sich myelotoxische Wirkungen und selten die Entstehung eines Myelodysplastischen Syndroms [20, 21]. Basierend auf der NETTER-1-Studie und der kürzlich präsentierten NETTER-2-Studie hat die PRRT deutlich an Popularität gewonnen und wird zunehmend in früheren Therapielinien eingesetzt. Weitere, aktuell noch laufende Studien wie COMPOSE oder COMPETE evaluieren den Stellenwert der PRRT in einem komparativen Ansatz mit etablierten Therapieoptionen wie Chemotherapie oder Everolimus.
„Targeted therapy“
Häufige Mutationen in NET betreffen den mTOR-Signalweg, wodurch dieser vermehrt aktiviert wird [22]. Eine Therapie mit dem mTOR-Inhibitor Everolimus zeigte eine Verlängerung des progressionsfreien Überlebens und ist eine weitere zugelassene Therapieoption bei GEP-NET [23]. Nur bei pankreatischen NET ist darüber hinaus eine Therapie mit dem Multi-Tyrosinkinaseinhibitor Sunitinib zugelassen. Dieser inhibiert unter anderem mehrere PDGF- und VEGF-Rezeptoren (platelet-derived growth factor [PDGF] bzw. vascular endothelial growth factor [VEGF]). Aktuell wurde in der CABINET-Studie, einer Phase-III-Studie, eine Verlängerung des progressionsfreien Überlebens unter Therapie mit dem antiangiogenetisch wirksamen Tyrosinkinaseinhibitor Cabozantinib bei Patientinnen und Patienten mit Progress unter einer bereits etablierten Therapie gezeigt [24]. Eine Zulassung oder Berücksichtigung in den Leitlinien liegt aktuell jedoch noch nicht vor.
Symptomkontrolle
Ergänzend zu den zuvor genannten Therapien bestehen bei Symptomen im Rahmen der Hormonproduktion bei funktionell aktiven Tumoren mehrere symptomatische Therapieoptionen.
Bei Bestehen eines Karzinoidsyndroms oder Beschwerden durch ein VIPom (vasoaktives intestinales Polypeptid [VIP]) oder Glukagonom besteht die Möglichkeit zur Therapie mit SSA. Diese Therapie sollte auch bei Progress der Erkrankung zur Symptomkontrolle stets fortgesetzt werden. Gemäß der S2k-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) wäre bei weiter vorliegender Symptomatik neben der Dosissteigerung der SSA eine Ergänzung von Interferon-α vorgesehen. Allerdings werden die zur Verfügung stehenden Interferonpräparate weniger und aufgrund fehlender Erfahrung mit dieser Therapie und der Sorge vor psychischen Nebenwirkungen findet Interferon kaum noch eine Verwendung. Inzwischen besteht darüber hinaus die Möglichkeit zur Therapie mit Telotristatethyl, das eine gute Wirksamkeit bei Karzinoidsyndrom bei guter Verträglichkeit aufwies. Telotristat ist ein peripherer Serotoninsynthesehemmer, der in multizentrischen Phase-II/III-Studien eine Wirksamkeit bei Patientinnen und Patienten mit unter Somatostatin-Analoga (SSA) refraktärem Karzinoidsyndrom gezeigt hat [25].
Zur Therapie von Hypoglykämien bei Insulinomen steht eine Therapie mit Diazoxid, das die Insulinfreisetzung hemmt, zur Verfügung. Als Therapieerweiterungen kommen SSA, lokoregionäre Therapien oder bei weiter vorliegenden Hypoglykämien auch Everolimus infrage [8].
| Bezeichnung | Klinik | Labordiagnostik | Symptomatische Therapie | Besonderheiten |
| Karzinoid (Serotonin) | Diarrhö, Flush, Asthma, Fibrose | 5-HIES im 24 h-Sammelurin | SSA (IFN-α) Telotristat | |
| Gastrinom | Reflux, Dyspepsie, multiple Ulzerationen, auf PPI ansprechende Diarrhö | Gastrin >10-fach erhöht Magen-pH <2 Ggf. Sekretin-Test | PPI | Labordiagnostik nicht unter PPI |
| Insulinom | Whipple-Trias: Hypoglykämiesymptome, Hypoglykämie, Besserung nach Glukoseaufnahme | 72-h-Hungerversuch | Diazoxid SSA PRRT Lokoregionäre Therapie Everolimus | Differenzierung zu anderen Gründen der Hyperinsulinämie |
| Glukagonom | Diabetes mellitus, Erythema necroticans migrans, Gewichtsabnahme, normozytäre Anämie, tiefe Venenthrombosen | Nüchtern-Glucagon >500 pg/ml | SSA (IFN-α) | |
| VIPom | Sekretorische Diarrhö, Hypokaliämie, Achlorhydrie, Hyperkalzämie | Nüchtern-VIP >60 nmol/l | SSA (IFN-α) | |
| Somatostatinom | Diabetes mellitus, Diarrhö, Steatorrhö, Cholelithiasis, Hypo-/Achlorhydrie, Gewichtsverlust, zentrale Hypothyreose | Nüchtern-Somatostatin deutlich erhöht | SSA | |
| ACTHom | Cushing-Syndrom | Kortisol im 24-h-Sammelurin Kortisol im Speichel ACTH Dexamethason-Hemmtest | Metyrapon Osilodrostat Ketoconazol SSA | |
| GHRHom | Akromegalie, Kardiomegalie | IGF-1 >2-fach erhöht GHRH >250 mg/l | SSA Pegvisomant | |
| PTHrPom | Hyperkalzämie, Hypophosphatämie, erhöhte AP | PTHrP erhöht, supprimiertes PTH | Flüssigkeitsgabe Bisphosphonate Calcitonin Schleifendiuretika SSA | |
| Calcitoninom | Diarrhö, Flush | Calcitonin deutlich erhöht | SSA |
Nachsorge
Abgesehen von Patientinnen oder Patienten mit einem NET der Appendix (G1, < 1 cm) und einer R0-Resektion im Rahmen einer Appendektomie wird für alle Patientinnen und Patienten eine Nachsorge empfohlen [8]. Bei NET des Rektums ohne Risikofaktoren ist eine einmalige Nachsorgeuntersuchung ausreichend [26].
Im Rahmen der Nachsorge sollten Chromogranin A (bei initial erhöhtem Wert) und ggf. 5-HIES oder NSE bestimmt werden und eine Bildgebung mittels CT oder MRT erfolgen. Die Intervalle hängen dabei vom Grading des Tumors ab. Während bei G1 eine Kontrolle alle 6–12 Monate ausreichend ist, sollten bei G2-Tumoren alle 6 Monate und bei G3-Tumoren alle 3 Monate Nachsorgetermine stattfinden [8].
Alle 1–3 Jahre oder bei Relevanz für eine anstehende Therapieentscheidung wird die Durchführung einer PET/CT mit Darstellung der Somatostatin-Rezeptoren empfohlen [8]. Patientinnen und Patienten mit MEN1 sollten jährlich ergänzend ein laborchemisches Screening für weitere Tumoren erhalten (Ca2+, PTH, Prolaktin, insulin-like growth factor 1 [IGF-1], Gastrin und Nüchternglukose) [8].
Fazit für die Praxis
Neuroendokrine Tumoren des gastroenteropankreatischen Systems (GEP-NET) sind eine seltene Erkrankung mit jedoch steigender Inzidenz. Die häufig nicht funktionell aktiven Tumoren werden meistens in fortgeschrittenen und nicht kurativ resektablen Stadien diagnostiziert. Tumorbiologisch verhalten sich NET sehr heterogen. NET werden nach der aktuellen WHO-Klassifikation von 2022 bzw. der European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS) TNM-Klassifikation eingeteilt. Zum primären Staging ist eine funktionelle Bildgebung mittels [68Ga]-DOTA-Peptid-PET/CT obligat. Neben dem Ki-67-Index und dem Performance Status existieren keine etablierten prognostischen Marker. Ebenso existieren außer dem SSTR2 keine prädiktiven Biomarker in der klinischen Routine. Die Therapie mit SSA ist für alle Patientinnen und Patienten mit nicht kurativ intendiertem Konzept bis zu einem Ki-67 von 10 % möglich. Weitere Therapieformen orientieren sich an der Primärtumorlokalisation sowie dem Therapieziel. Mit der Chemotherapie (Streptozocin/5-Fluoruracil oder Temozolomid/Capecitabin) in pankreatischen NET und der PRRT (sowohl in pankreatischen als auch intestinalen NET möglich) stehen zwei Optionen zur Verfügung, welche eine Remission induzieren können. Neben Everolimus und Sunitinib könnte in Zukunft auch Cabozantinib zugelassen werden und damit das Therapiespektrum an zielgerichteten Therapien erweitern.
Jan Kleilein, Leonidas Apostolidis, Sebastian Krug
Aus dem Heft onkologie heute 04/2026
Zur Literatur
