Verletzungen und Erkrankungen des Gehirns, des Rückenmarks und der Nervengeflechte im kleinen Becken können zu neuro-urologischen Erkrankungen führen, die durch das Auftreten von neurogenen Funktionsstörungen der Harnblase bzw. des unteren Harntraktes (Neurogenic Lower Urinary Tract Dysfunction – NLUTD, „neurogene Blase”) gekennzeichnet sind. Nach Angaben der EAU betrifft das bis zu 95 % aller Patienten mit einer Querschnittlähmung (QSL) bzw. Spina bifida (96 %) [1]. Von wenigen Ausnahmen abgesehen ist derzeit die Evidenz wissenschaftlicher Erkenntnisse zur Frage der onkologischen Relevanz dieser neuro-urologischen Funktionsstörungen jedoch noch gering. In der vorliegenden Arbeit soll der aktuelle Kenntnisstand der onkologischen Relevanz neuro-urologischer Erkrankungen zusammenfassend dargestellt werden.
In den letzten Jahren hat sich ein zunehmendes wissenschaftliches Interesse an dem Zusammenhang zwischen einer langjährig bestehenden Querschnittlähmung mit ihren schädigenden Folgen für die Harnblase und dem Auftreten eines Harnblasenkarzinoms entwickelt. Im Gefolge gerieten auch andere neurologische bzw. neuro-urologischen Erkrankungen und andere urologische Malignome (und einzelne nicht urologische Malignome) in den Fokus wissenschaftlicher Untersuchungen [2].
Studien an QSL-Patienten mit Dauerableitung der Harnblase
Seit mehr als 50 Jahren wird ein Zusammenhang zwischen Querschnittlähmung und der Entstehung eines Harnblasenkarzinoms in der Literatur immer wieder beschrieben. Die wesentlichen Ergebnisse der meist kleineren Studien wurden in zwei Metaanalysen [3, 4] zusammengefasst.
Diese Metaanalysen ergaben, dass Harnblasenkarzinome bei Querschnittgelähmten im Durchschnitt in einem nahezu 20 Jahre jüngeren Lebensalter als in der Allgemeinbevölkerung auftreten. Der Anteil der Plattenepithelkarzinome betrug 33,5 % bzw. 36,8 %. Das Intervall zwischen Lähmungsbeginn und Harnblasenkarzinom-Diagnose lag bei 24 bzw. 24,9 Jahren. Der Anteil muskelinvasiver Tumoren betrug 67,7 % [4].
Dabei ist anzumerken, dass sich die den beiden Metaanalysen zugrunde liegenden Studien auf Patientenkollektive stützen, die im Durchschnitt 16 Jahre mit einem Dauerkatheter versorgt worden waren [3]. Lediglich in einer Studie von Kalisvaart et al. [5] waren 36 % der Patienten nicht mit einem Dauerkatheter versorgt. Da eine Dauerkatheterableitung erwiesenermaßen mit einem erhöhten Harnblasenkarzinomrisiko verbunden ist [6, 7] wurde gefolgert, dass die beobachteten Auffälligkeiten bei den an Harnblasenkrebs erkrankten QSL-Patienten auf die Dauerkatheterableitungen der Harnblase zurückzuführen seien.
Studien an QSL-Patienten ohne Dauerkatheterableitung der Harnblase
Am Hamburger BG Klinikum wurden in den vergangenen Jahren zwei Datenbanken mit QSL-Patienten mit Harnblasenkarzinom, die nahezu vollständig ohne Dauerkatheterableitung gemanagt wurden, aufgebaut und veröffentlicht: 42 von über 7.000 Hamburger QSL-Patienten seit 1998 („Hamburger Datenbank”) [8] und 135 Patienten der Jahre 2012 – 2019 aus 28 Querschnittgelähmten-Zentren aus Deutschland, Österreich und der deutschsprachigen Schweiz, die Mitglieder der Deutschsprachigen Medizinischen Gesellschaft für Paraplegiologie sind („DMGP-Datenbank” [9]).
Die Studien an diesen beiden Patientenkollektiven konnten die bereits bekannten Ergebnisse hinsichtlich des erheblich jüngeren Erkrankungsalters, der langen Latenzzeit zwischen Lähmungseintritt und Tumordiagnose sowie des wesentlich häufigeren Auftretens von schlecht differenzierten, muskelinvasiven Tumoren und von Plattenepithelkarzinomen bestätigen.
Das mittlere Erkrankungsalter an einem Harnblasenkarzinom lag bei den QSL-Patienten bei 56,6 Jahren, bei Männern mit QSL bei 56,8 Jahren und bei Frauen mit QSL bei 55,7 Jahren [8]. Im Gegensatz gibt das RKI [10] für 2018 für Deutschland das mittlere Erkrankungsalter in der Normalbevölkerung für Männer mit 75 Jahren und für Frauen mit 76 Jahren an.
Die mittlere Latenzzeit zwischen Lähmungsbeginn und Tumordiagnose betrug 31,5 Jahre (Standardabweichung SD 13,5 Jahre), für Männer 31,0 Jahre (SD 12,6 Jahre), für Frauen 36,5 Jahre (SD 18,4 Jahre), für Patienten mit einem Urothelkarzinom 32,0 Jahre (SD 14,1 Jahre) und für Patienten mit Plattenepithelkarzinom 34,5 Jahre (SD 11,1 Jahre).
Erstmals konnten auch die onkologischen Daten detailliert ausgewertet werden: Es fanden sich im Vergleich zu den RKI-Daten zur Allgemeinbevölkerung in Deutschland [10] hochsignifikante Unterschiede hinsichtlich des Anteils muskelinvasiver Tumoren (p < 0,0001) und des Anteils schlecht differenzierter G3-Tumoren (p < 0,0002). Der Anteil der Plattenepithelkarzinome bei QSL-Patienten (ohne Dauerkatheterableitung der Harnblase) betrug 23,7 % [9], im Vergleich zu etwa 3 % in der Allgemeinbevölkerung in Deutschland.
Studie zur Mortalität
Grundlegende Erkenntnisse stammen aus einer großen Mortalitätsstudie des „National Spinal Cord Injury Statistical Center” und des „National Center for Health Statistics” der USA [11]. Die Studie erfasste 566.532 Personenjahre von 45.486 QSL-Patienten zwischen 1960 und 2009. Unter 10.575 Todesfällen fanden sich 99 Todesfälle infolge eines Harnblasenkarzinoms.
Im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung errechnete sich eine nach Alter, Geschlecht und Rasse standardisierte Mortalitätsrate (SMR) von 6,69 (95 % KI 5,44 – 8,14), d. h., die Sterblichkeit an einem Harnblasenkarzinom war bei QSL-Patienten um den Faktor 6,7 höher als in der Normalbevölkerung. Darüber hinaus stieg die SMR mit zunehmender Lähmungsdauer an: Sie betrug nach 1 – 9 Lähmungsjahren 1,42 (95 % KI 0,57 – 2,93), nach 10 – 19 Lähmungsjahren 3,96 (95 % KI 2,34 – 6,25) und nach über 20 Lähmungsjahren 17,83 (95 % KI 14,00 – 22,39). Hier zeigt sich eine klare Dosis-Wirkungsbeziehung.
Sozialmedizinische Bedeutung: Anerkennung als Unfallfolge
Auf der Grundlage dieser eigenen Ergebnisse und der Literatur wurden Empfehlungen zur Begutachtung von Harnblasenkarzinomen als mögliche Folge einer unfallbedingten Querschnittlähmung entwickelt [8] und im Rahmen eines Vorschlags für eine Konvention vorgestellt, die zwischenzeitlich von vielen Sozialgerichten akzeptiert wird. In diesen anschaulich in Form einer Matrix dargestellten Empfehlungen [12] werden Argumente vorgestellt und gewichtet, die für oder gegen eine Anerkennung des Harnblasenkarzinoms als Unfallfolge bei QSL-Patienten sprechen. Diese Matrix stellt somit eine wissenschaftlich fundierte Grundlage für die Entscheidung jedes zu begutachtenden individuellen Falles dar.
Von zentraler Bedeutung für eine Anerkennung eines Harnblasenkarzinoms als Unfallfolge ist die Latenzzeit zwischen Lähmungseintritt und Diagnose des Harnblasenkarzinoms mit der Empfehlung, Harnblasenkarzinome erst nach zehn und mehr Lähmungsjahren als Unfallfolge anzuerkennen. Diese Empfehlung wird erhärtet durch Beobachtungen an Patienten mit Spina bifida, die fast immer an einer kongenitalen Querschnittlähmung leiden. In einer systematischen Übersichtsarbeit zu dieser sehr speziellen Patientenpopulation mit 52 Patienten aus 28 Fallberichten und Fallserien [13] betrug das mediane Alter bei der Erstdiagnose eines Harnblasenkarzinoms 41 Jahre (Spanne 13 – 73 Jahre).
Für eine Begutachtung der Zusammenhangsfrage wichtige Merkmale sind das im Vergleich zu Harnblasentumoren in der Allgemeinbevölkerung im Durchschnitt etwa 20 Jahre jüngere Erkrankungsalter der QSL-Patienten und das primäre Auftreten fortgeschrittener und schlecht differenzierter Tumoren sowie ggf. die langfristige Dauerkatheterableitung der Harnblase.
Untersuchungen zur Prognose
Die Prognose der QSL-Patienten mit einem Harnblasenkarzinom war auch in der eigenen Studienpopulation erschreckend schlecht. 71 % der Spina bifida-Patienten wiesen bei Erstdiagnose ein UICC-Stadium III oder IV auf. Die Gesamtüberlebensrate war mit 48,5 % nach einem Jahr und 31,5 % nach zwei Jahren ausgesprochen schlecht. Der jüngste Spina bifida-Patient erkrankte im Alter von 13 Jahren.
Das mittlere Überleben betrug 32,5 Monate (SD 41,2 Monate, Median 12,0 Monate; IQR 49,7 Monate). Auch nach radikaler Zystektomie bei 25 der 40 Hamburger Patienten ließ sich keine wesentlich bessere Prognose erzielen. Das mittlere Überleben betrug 35,5 Monate (SD 37,4 Monate, Median 17,0 Monate; IQR 47,0 Monate).
Dennoch ist eine frühzeitige Zystektomie in den meisten Fällen zu empfehlen, da der Leidensweg der Patienten mit progredientem Tumor und erhaltener Harnblase meist in einem kaum zu beherrschenden Dilemma mündet.
Die Art der Blasenlähmung („spinale Reflexblase” oder „schlaffe Detrusorlähmung”) tritt dagegen in ihrer Bedeutung zurück, zumal die eigenen Untersuchungen erstmals [8] nachweisen konnten, dass Harnblasenkarzinome auch bei QSL-Patienten mit akontraktiler Detrusorfunktion infolge einer Läsion des unteren Motoneurons (LMNL) auftreten.
Während sich bei nicht querschnittgelähmten Harnblasenkarzinompatienten die neoadjuvante Therapie mit Cisplatin-haltigen Protokollen etabliert hat, kann dieses Schema selten querschnittgelähmten Patienten angeboten werden, weil nur wenige von ihnen „Cisplatin-fit” sind. Zum Einsatz der Immuncheckpoint-Inhibitoren existieren bisher vielversprechende Ergebnisse hinsichtlich der Ansprechraten bei nicht querschnittgelähmten Patienten. Für eine allgemeine Empfehlung fehlt bisher der Nachweis eines verbesserten Überlebens.
Checkliste für die radikale Zystektomie bei QSL-Patienten
Die radikale Zystektomie von langjährig querschnittgelähmten Patienten mit einem Harnblasenkarzinom stellt häufig eine besondere „chirurgische Herausforderung” dar. Aus den Erfahrungen der letzten 25 radikalen Zystektomien bei QSL-Patienten mit Harnblasenkarzinom wurde eine „Checkliste” abgeleitet [14], welche die besonderen Probleme bei der Operation dieser Patienten und deren Lösungsmöglichkeiten abbildet.
Screening nach Harnblasenkarzinom bei QSL-Patienten
Trotz der oft ausgesprochen schlechten Prognose hat sich bisher eine im Konzept der lebenslangen Nachsorge Querschnittgelähmter bewährte Screeningstrategie noch nicht etablieren können [2]. Ein systematisches Review zeigte keine Evidenz für die Empfehlung der Zystoskopie oder der Zytologie als Screening-Methode nach Harnblasenkarzinomen bei Patienten mit neurogener Dysfunktion des unteren Harntrakts (Neurogenic Lower Urinary Tract Dysfunction, NLUTD) [15]. Reliable Urinmarker, die die Zystoskopie ersetzen könnten, stehen noch immer nicht zur Verfügung.
Elliott [16] und kürzlich Welk [17] haben deutlich darauf hingewiesen, dass aktuell ein generelles Screening von querschnittgelähmten Patienten auf Harnblasenkarzinome nicht gerechtfertigt ist. Vor diesem Hintergrund lautet gegenwärtig die Empfehlung, bei langjährigen QSL-Patienten bei jeder Gelegenheit die gefüllte Harnblase mit hochauflösender Technik zu sonographieren und die Indikation zur MRT bei geringsten Auffälligkeiten (z. B. Änderung der Harnwegsinfekt-Häufigkeit, vermehrte Spastik, vermehrte Autonome Dysreflexie) großzügig zu stellen.
Bei jeder Hämaturie oder Dilatation des oberen Harntraktes müssen QSL-Patienten zystoskopiert werden, was in der Regel wegen des Risikos der lebensgefährlichen Autonomen Dysreflexie in Narkose erfolgen muss.
Diskussion
Insgesamt sind unsere Kenntnisse zu Relevanz und möglichen Zusammenhängen zwischen neuro-urologischen Funktionseinschränkungen des unteren Harntraktes und Tumorerkrankungen noch gering. Hier steht die Forschung noch in vielen Punkten am Anfang. Die beste Evidenz bezieht sich gegenwärtig auf die Harnblasenkarzinom-Erkrankungen bei langjährig querschnittgelähmten Patienten.
Wenn auch der pathophysiologische Zusammenhang im Detail noch ungeklärt ist, so scheint doch der entscheidende Link zwischen einer Querschnittlähmung oder einer MS und dem Harnblasenkarzinom das Vorliegen einer neurogenen Blase zu sein.
Es ist anzunehmen, dass die Kombination von bei Vorliegen einer NLUTD nicht seltenen wiederholten oder anhaltenden Hochdrucksituationen im Inneren der Harnblase mit den ebenfalls relativ häufigen Harnwegsinfekten bzw. einer noch häufiger auftretenden sog. asymptomatischen Bakteriurie zu einer strukturellen Schädigung der Harnblasenwand bzw. des bedeckenden Urothels führen kann. Somit können vermehrt im Harn gelöste krebserzeugende Stoffe über die Sprengung von Tight Junctions oder über andere nachgewiesene Strukturen („aquaporin water channels”) in die tiefen, basalen Urothelschichten eindringen und dort ihre krebserzeugende Wirkung entfalten.
Die Annahme dieses Zusammenhanges zwischen einer NLUTD und dem Auftreten eines Harnblasenkarzinoms wird auch durch eine Studie an 1.478 Patienten mit radikaler Zystektomie des klinischen Zystektomie-Registers der Mayo Clinic in New York unterstützt [18]. Unter diesen betrug die Häufigkeit des Vorliegens einer neurogenen Blase in den verschiedenen histopathologischen Entitäten 2,1 % beim Urothelkarzinom, 8,5 % beim Urothelkarzinom mit anteiliger Plattenepitheldifferenzierung und 17,5 % beim Plattenepithelkarzinom (p < 0,001).
Dennoch bleiben viele Fragen offen. So existieren keine aussagekräftigen Untersuchungen zu anderen Krankheitsbildern mit neurogenen Blasenfunktionsstörungen ohne Querschnittsymptomatik, z. B. Folgen von Unfällen mit Schädel- oder Beckenverletzungen oder nach Schlaganfällen. Hier sind zukünftig vielfältige Forschungsansätze möglich und nötig.
Zusammenfassung
Querschnittgelähmte (QSL) Patienten tragen ein erheblich erhöhtes Risiko, an einem Harnblasenkarzinom zu erkranken. Studien zeigen, dass Betroffene im Durchschnitt rund 20 Jahre früher erkranken als die Allgemeinbevölkerung – mit einem mittleren Erkrankungsalter von ca. 57 Jahren. Die Latenzzeit zwischen Lähmungseintritt und Tumordiagnose beträgt im Schnitt etwa 31,5 Jahre. Auffällig ist der hohe Anteil muskelinvasiver und schlecht differenzierter Tumoren sowie von Plattenepithelkarzinomen. Die Sterblichkeit ist im Vergleich zur Normalbevölkerung um den Faktor 6,7 erhöht, mit steigender Tendenz bei längerer Lähmungsdauer. Als pathophysiologischer Auslöser gelten wiederkehrende Hochdrucksituationen in der Harnblase, Harnwegsinfekte und Bakteriurie-bedingte Schädigungen des Urothels. Ein etabliertes Screening-Verfahren existiert bisher nicht; empfohlen wird regelmäßige Sonographie und eine großzügige MRT-Indikation. Die Anerkennung des Harnblasenkarzinoms als Unfallfolge ist ab einer Latenzzeit von mindestens zehn Lähmungsjahren möglich. Weiterer Forschungsbedarf besteht.
Autoren: Ralf Böthig, Klaus Golka
Literatur unter mgo-medizin.de/literatur
