Einfluss des Mikrobioms auf die humane Reproduktionsbiologie

Das menschliche Mikrobiom spielt eine zunehmend anerkannte Rolle in der Reproduktionsbiologie. Aktuelle Studien zeigen, dass mikrobielle Gemeinschaften im weiblichen und männlichen Genitaltrakt sowie im Darmtrakt entscheidend zur Fertilität beitragen. Ein Lactobacillus-dominiertes Vaginal- und Endometriummikrobiom korreliert mit höheren Schwangerschaftsraten, während dysbiotische Zustände mit Implantationsversagen und Frühaborten assoziiert sind. Auch die Follikelflüssigkeit weist eine charakteristisches Mikrobiom auf, dessen Zusammensetzung mit Eizellqualität und IVF-Erfolg verknüpft ist. Beim Mann zeigen sich Verbindungen zwischen dem seminalen Mikrobiom und der Spermienqualität sowie zwischen der Darmflora und der Funktion der Blut-Hoden-Schranke. Besonders relevant ist das Konzept des seminovaginalen Mikrobioms, welches die mikrobielle Interaktion zwischen Geschlechtspartnern beschreibt. Probiotische Therapien zeigen in ersten Studien vielversprechende Effekte auf Mikrobiomstabilisierung und reproduktive Parameter. Die Ergebnisse legen nahe, dass das Mikrobiom ein integraler, diagnostisch und therapeutisch nutzbarer Faktor in der Reproduktionsmedizin sein könnte.

Einleitung

Die humane Fortpflanzung ist ein hochkomplexer biologischer Prozess, dessen Gelingen von zahlreichen molekularen, hormonellen und immunologischen Faktoren abhängt. In den letzten Jahren ist ein weiterer, bislang unterschätzter Akteur in den Fokus der reproduktionsmedizinischen Forschung gerückt: das Mikrobiom. Die Gesamtheit der mikrobiellen Lebensgemeinschaften im menschlichen Körper – insbesondere im Genital- und Darmtrakt – scheint entscheidend an der Regulation der Fertilität beteiligt zu sein. ­Aktuelle Studien deuten darauf hin, dass mikrobielle Dysbalancen mit gestörter Gametogenese, Implantationsversagen und einer erhöhten Fehl­geburtsrate einhergehen können. Gleichzeitig eröffnen sich neue diagnostische und therapeutische Perspektiven – so etwa durch gezielte Modulation des Mikrobioms mit Hilfe von Probiotika. Dieser Beitrag beleuchtet die aktuelle Evidenzlage zur Rolle mikrobieller ­Besiedlung in der menschlichen ­Reproduktion und diskutiert deren klinische Relevanz für die Behandlung von Infertilität.

Infertilität stellt ein weltweit relevantes Gesundheitsproblem dar. Schätzungen zufolge sind über 50 Millionen Paare betroffen [1]. Die Ursachen sind multifaktoriell und betreffen sowohl weibliche als auch männliche Komponenten. Während beim weiblichen Geschlecht primär das fortschreitende Alter und ovarielles Versagen im Vordergrund stehen, zeigt sich bei Männern zunehmend eine Abnahme der Spermienqualität, insbesondere in Bezug auf Konzentration, Morphologie und Motilität – mit Rückgängen um bis zu 50 % seit den 1970er Jahren [2]. Neben Alter, genetischen, endokrinen und psychologischen Faktoren rückt das Mikrobiom zunehmend in den Fokus der Forschung als potenzieller Einflussfaktor auf die menschliche Reproduktion.

Das vagino-uterine Mikrobiom im Fokus

Entgegen der langjährigen Annahme, dass die Gebärmutter und angrenzende Bereiche steril seien, konnte ein mikrobielles Kontinuum entlang des gesamten Fortpflanzungstrakts nachgewiesen werden – von der Vagina über den Gebärmutterhals und die Gebärmutterhöhle bis hin zu den Eileitern und dem Bauchfell (▶Abb. 1) [3]. Die Zusammensetzung der ­Mikrobiota variiert dabei deutlich zwischen den unteren und oberen Abschnitten des Trakts. Während die Vagina stark von Lactobacillus dominiert wird, finden sich in der Gebärmutterregion zunehmend andere Bakteriengattungen wie Pseudomonas, Acinetobacter und Vagococcus. Besonders bemerkenswert ist, dass in Proben aus der Gebärmutter und dem Bauchfell ­lebende Bakterien nachgewiesen und teilweise erfolgreich kultiviert werden konnten, was gegen die These spricht, dass dort lediglich bakterielle DNA als Folge von Verunreinigungen nachweisbar sei.

Darüber hinaus konnten bestimmte bakterielle Profile mit verschiedenen gynäkologischen Erkrankungen wie Adenomyose und Endo­metriose sowie mit damit einhergehender Unfruchtbarkeit in Zusammenhang gebracht werden. Die mikrobiellen Unterschiede betreffen dabei sowohl die Artenzusammensetzung als auch die potenziellen funktionellen Eigenschaften der Bakterien. Auch der Menstruationszyklus zeigt einen messbaren Einfluss auf die Zusammensetzung und Aktivität der Mikrobiota, wobei sich je nach Zyklusphase unterschiedliche bakterielle Stoffwechselmuster identifizieren ließen [4].

Balance oder Dysbiose – Relevanz von Mikrobiota für Schwangerschaften

Das vaginale Mikrobiom besteht aus über 500 bakteriellen Spezies, wobei Lactobacillus typischerweise dominieren [5]. Die Klassifikation erfolgt anhand sogenannter Community State Types (CST I–V), von denen CST I, II und V als gesund gelten, während CST III und IV mit einem erhöhten Risiko für bakterielle Vaginose und genitale Infektionen verbunden sind [6]. Faktoren wie Sexualverhalten, Intimhygiene, Antibiotikaeinnahme oder hormonelle Veränderungen beeinflussen die vorliegende mikrobielle Zusammensetzung. Bei Überwiegen von anaeroben Bakterien können dysbiotische Zustände auftreten, die sich in der Folge ­negativ auf Implantations- und Schwangerschaftsraten auswirken können [7]. Eine rezente Meta­analyse konnte zeigen, dass Frauen mit vaginaler Dysbiose im Vergleich zu Frauen mit gesunder Vaginalflora ein signifikant erhöhtes Risiko für frühe Schwangerschaftsverluste und eine reduzierte klinische Schwangerschaftsrate aufweisen. Interessanterweise ließ sich jedoch kein signifikanter Einfluss auf die Raten der Lebendgeburten und der biochemischen Schwangerschaften feststellen. Subgruppenanalysen ergaben zudem, dass insbesondere Fälle von bakterieller Vaginose und aerober Vaginitis mit einer niedrigeren Lebendgeburtenrate assoziiert waren [8].

Einfluss des endometrialen Mikrobioms auf Implantation und Geburt

Das endometriale Mikrobiom weist im Vergleich zur Vagina eine bis zu 10.000-fach geringere bakterielle Konzentration auf – bei höherer Diversität. Studien zeigen, dass ein durch Lactobacillus dominiertes endometriales Mikrobiom mit höheren Einnistungs- und Lebendgeburtenraten korreliert. Ein „Risiko-Mikrobiom“, charakterisiert durch das Fehlen der Lactobacillus-Dominanz, geht mit geringerer Fertilität einher [9]. Trotz zunehmender Hinweise auf eine pathophysiologische Bedeutung bleibt unklar, ob es ein stabiles „gesundes“ uterines Mikrobiom gibt oder ob es sich bei den nachgewiesenen Bakterien überwiegend um zufällige oder krankhafte Besiedlungen handelt. Ob ein funktionelles „Core Mikrobiom“ existiert, ist bislang nicht abschließend geklärt [10].

Mikrobiota des männlichen Genitaltrakts

Auch der männliche Genitaltrakt ist – entgegen früherer Annahmen – kein steriler Bereich. Das vorliegende Mikrobiom weist eine hohe ­Diversität, jedoch niedrige bakterielle Dichte auf. Die Zusammensetzung variiert je nach anatomischem Kompartiment stark. Studien deuten auf Zusammenhänge zwischen bestimmten bakteriellen Profilen und männlicher Infertilität, chronischer Prostatitis sowie einer erhöhten Anfälligkeit für sexuell übertragbare Infektionen hin [13]. Das Vorhandensein von Lactobacillus korreliert mit guter Spermienqualität, während pathogene Keime wie Prevotella, Pseudomonas, Ureaplasma urealyticum oder Mycoplasma hominis negativ auf Parameter des Spermiogramms (Konzentration, Motilität, Morphologie) wirken.

Dysbiosen führen zu Entzündungen, oxidativem Stress, Spermien-DNA-Fragmentierung und verminderter Fertilität. Dabei gelten Sexualverhalten, Hygiene und Ernährung als maßgebliche Einflussfaktoren [13].

Das seminovaginale Mikrobiom

Einige Forschungsgruppen befassen sich mit dem Konzept des seminovaginalen Mikrobioms – also des gemeinsamen Mikrobioms der ­Geschlechtspartner, das beim ungeschützten Geschlechtsverkehr durch Körperflüssigkeiten ausgetauscht wird. Die Studien zeigen, dass das Mikrobiom beider Partner nicht nur individuell bedeutend ist, sondern in wechselseitiger Interaktion steht. Die Studienergebnisse verdeutlichen, dass viele bakterielle Taxa – darunter Lactobacillus, Gardnerella, Prevotella und Corynebacterium – häufig bei beiden Partnern nachgewiesen und mit verschiedenen Gesundheitszuständen assoziiert werden. So ist etwa ein hoher Anteil von Lactobacillus crispatus im Vaginalmilieu mit erfolgreichen Ergebnissen reproduktionsmedizinischer Behandlungen verknüpft, während ein Überwiegen anaerober Bakterien wie Gardnerella vaginalis mit bakterieller ­Vaginose oder verminderter Samenqualität korreliert. Die Inter­aktion beider Mikrobiome kann zu kurzfristigen Veränderungen, etwa der Vaginalflora nach dem Geschlechtsverkehr, führen oder auch langfristige Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit und das Risiko mikrobiell bedingter Erkrankungen haben.

Es ist also naheliegend, dass das Mikrobiom im Kontext der Partnerschaft und sexuellen Interaktion zu betrachten ist, um komplexe mikrobielle Einflüsse auf die menschliche Reproduktionsbiologie vollständig zu erfassen und therapeutisch nutzen zu können [14].

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Exkurs: Die Darm-Hoden-Achse – Mikrobielle Kontrolle über Hormonhaushalt und Spermatogenese

Aktuelle Forschungsergebnisse belegen zunehmend, dass eine symbiotische Darmflora essenziell für eine normale Spermatogenese ist. Mikrobielle Dysbiosen – verursacht durch Ernährung, Umweltfaktoren oder Erkrankungen wie das metabolische Syndrom und chronisch entzündliche Darmerkrankungen – können zu einer systemischen Entzündungsreaktion führen, welche die Integrität der Blut-Hoden-Schranke (blood-testis-barrier, BTB) beeinträchtigt und so die Spermienqualität negativ beeinflusst (▶ Abb. 2). Dies beeinflusst nachweislich die Spermatogenese, die Leydig-Zell-Funktion sowie die Produktion und Regulation von Sexualhormonen (LH, FSH, Testosteron). Zudem sind Zusammenhänge mit Insulinresistenz, erektiler Dysfunktion und einem veränderten testikulären Mikrobiom dokumentiert. Darüber hinaus modulieren gastrointestinale Hormone wie Leptin und Ghrelin, die durch das Mikrobiom beeinflusst werden, indirekt die reproduktive Funktion. Es konnte eine wechselseitige Beziehung zwischen Sexualhormonen und dem Mikrobiom gezeigt werden, wobei androgene Hormonspiegel sowohl das intestinale Mikrobiom beeinflussen als auch durch dieses reguliert werden können. Ernährung, insbesondere fettreiche Diäten, wirken sich maßgeblich auf die Zusammensetzung des Mikrobioms aus und beeinflussen somit die Reproduktionsfunktion [15].

In experimentellen Studien mit keimfreien Mäusen konnte zudem gezeigt werden, dass das Fehlen eines natürlichen Darmmikrobioms die Entwicklung der Blut-Hoden-Schranke beeinträchtigt. Konkret war die Expression wichtiger Tight-Junction-Proteine wie Occludin, ZO-2 und E-Cadherin im Hoden deutlich reduziert, was auf eine erhöhte Permeabilität der BTB hinweist. Diese strukturelle Schwächung kann die Spermatogenese stören und somit die männliche Fertilität negativ beeinflussen. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass das Darmmikrobiom eine zentrale Rolle bei der Regulation zellulärer Adhäsionsmoleküle und der Aufrechterhaltung der testikulären Barriere spielt [16].

Eine positive Beeinflussung der Darm-Hoden-Achse kann durch therapeutische Ansätze wie Probiotika, Präbiotika und fäkale Mikrobiota-Transplantationen (FMT), die sich in präklinischen Modellen als effektiv zur Verbesserung von Spermienparametern, oxidativem Stress und Hormonprofilen erwiesen haben, erzielt werden.

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Probiotika als Hoffnungsträger bei ungeklärter Infertilität?

Neben Präbiotika und fäkaler Mikrobiota-Transplantation (FMT) gelten Probiotika als vielversprechende Strategie zur gezielten ­Mikrobiom-Modulation. Eine systematische Übersichtsarbeit untersuchte den therapeutischen Nutzen probiotischer Präparate (überwiegend aus den Gattungen Lactobacillus und Bifidobacterium) bei idiopathischer männlicher Infertilität. Die Ergebnisse zeigten konsistent positive Effekte: Signifikante Verbesserungen wurden hinsichtlich Spermienmotilität, -konzentration und -morphologie sowie des Ejakulatvolumens und der Gesamtzahl beweglicher Spermien dokumentiert. Zudem ließ sich eine ­Reduktion oxidativen Stresses, der Lipidperoxidation und DNA-Fragmentierung feststellen, was auf die anti­oxidativen Eigenschaften der Probiotika zurückgeführt wird.

Einzelne Studien zeigten darüber hinaus eine Modulation hormoneller Parameter (FSH, LH, Testosteron) sowie entzündlicher Marker (TNF-α, CRP). Die zugrunde liegenden Mechanismen beinhalten anti­oxidative, immunmodulatorische und mikrobiomstabilisierende Effekte. Insgesamt legen die Daten nahe, dass die Gabe von Probiotika eine sichere, kostengünstige und klinisch relevante Ergänzung in der Behandlung idiopathischer männlicher Infertilität darstellen könnte [17].

Auch im Rahmen der assistierten Reproduktion (ART) bei Frauen wurde der potenzielle Nutzen probiotischer Interventionen untersucht. In verschiedenen Studien wurden Lactobacillus-Stämme hinsichtlich ihrer Fähigkeit evaluiert, das vaginale Mikrobiom positiv zu beeinflussen. Fünf dieser Studien zeigten eine Erhöhung der Schwangerschaftsrate, wobei in ­einer Untersuchung ein signifikanter Anstieg von 36,7 % auf 66,7 % berichtet wurde. Eine weitere Studie dokumentierte eine signifikante Reduktion der Fehlgeburten­rate. Die Probiotika wurden oral oder vaginal verabreicht und führten häufig zu einer erhöhten Prävalenz von Lactobacillus-Spezies im Vaginalmilieu sowie zur Reduktion dysbiotischer Keime. In Einzelfällen zeigte sich zudem eine positive Modulation des endometrialen ­Mikrobioms.

Zusätzlich konnte gezeigt werden, dass eine orale Supplementierung mit spezifischen Lactobacillus-Stämmen die Zusammensetzung des vaginalen Mikrobioms, insbesondere im Hinblick auf die Reduktion potenziell pathogener Spezies, beeinflussen kann. Die Daten deuten auf einen protektiven ­Effekt hin, der nicht auf generelle Diversitätsänderungen, sondern auf die gezielte Suppression pathogener Keime zurückzuführen ist. Die Ergebnisse stützen die Hypothese, dass Lactobacillus-Stämme durch kompetitive Adhäsion, Stärkung der epithelialen Barriere und die Produktion antimikrobieller Substanzen (z. B. Bakteriozine) das vaginale Mikromilieu stabilisieren und pathogene Organismen wie U. parvum verdrängen können. Diese Erkenntnisse sprechen dafür, dass orale Probiotikagabe eine potenziell wirksame unterstützende Maßnahme bei ungeklärter weiblicher Infertilität darstellen könnte [18].

Die bisherige Evidenz deutet also darauf hin, dass Probiotika die Erfolgsrate von ART potenziell verbessern könnten [19].

Fazit

Die vorliegende Arbeit verdeutlicht die zentrale Rolle des humanen Mikrobioms in der Regulation der Fertilität. Sowohl das vaginale, endometriale und follikuläre Mikrobiom bei Frauen als auch das seminale Mikrobiom und die Darm-Hoden-Achse beim Mann wirken direkt oder indirekt auf reproduktive Prozesse wie Gametogenese, Einnistung und frühe Embryonalentwicklung ein.

Mikrobielle Dysbiosen in diesen sensiblen ökologischen Nischen sind mit eingeschränkter Fertilität, Entzündungsprozessen, Implantationsstörungen und erhöhtem Risiko für Schwangerschaftskomplikationen assoziiert. Die Erkenntnisse über das seminovaginale Mikrobiom und die dynamische Interaktion zwischen den Mikrobiota beider Partner eröffnen neue Perspektiven auf die Reproduktionsmedizin, die über klassische hormonelle oder anatomische Ursachen hinausgehen.

Trotz vielversprechender Studien zu probiotischen Interventionen in der Behandlung idiopathischer Infertilität bleiben viele Fragen ungeklärt. Die aktuelle Evidenzlage weist auf positive Effekte von Lactobacillus-dominierter Besiedlung hin – etwa in Form höherer Schwangerschaftsraten, reduzierter Fehlgeburten und verbesserter Spermienqualität –, ist jedoch in methodischer Hinsicht heterogen. Eine Standardisierung diagnostischer Verfahren zur Mikrobiomanalyse sowie eine genaue Charakterisierung funktioneller Mikrobiota („core microbiome“) sind dringend erforderlich.

Für die Zukunft ist es essenziell, integrative Studienkonzepte zu verfolgen, die mikrobiologische, immunologische, metabolische und hormonelle Faktoren gemeinsam betrachten. Ebenso sollte die Translation der Forschung in klinisch praktikable Algorithmen zur Diagnostik und Therapie mikrobiell assoziierter Fertilitätsstörungen gefördert werden. Das Mikrobiom könnte sich perspektivisch als innovativer therapeutischer und dia­gnostischer Zielpunkt in der Reproduktionsmedizin etablieren – ­vorausgesetzt, künftige Studien liefern robuste, reproduzierbare und populationsübergreifende Evidenz.

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Interessenkonflikte:

Der Autor erklärt, dass keine Interessenkonflikte im Sinne der Empfehlungen des International Committee of Medical ­Journal Editors bestanden.

Korrespondenzadresse:

PD Dr. scient. med. Gregor Weiss, MSc.

Das Kinderwunsch Institut Schenk GmbH, Am Sendergrund 11,

8143 Dobl, Österreich