Die nicht-motorischen Symptome der Parkinson-Krankheit

Nicht-motorische Symptome (NMS) sind zunehmend in den Fokus der klinisch behandelnden Ärztinnen und Ärzte als auch der Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler gerückt, denn sie begleiten die Parkinson-Krankheit (PK) von den ersten prodromalen Anzeichen bis in das Spätstadium, verändern ihr klinisches Profil und therapeutische Anforderungen im Krankheitsverlauf und bestimmen die Lebensqualität der Betroffenen häufig stärker als die motorische Symptomatik [1].

Unterrepräsentiert bei Diagnosestellung: Nicht-motorische Symptome

NMS werden bei den Diagnosekriterien der PK nur unzureichend berücksichtigt. Die UK-PD-Brain-Bank-Diagnosekriterien [2] stützen sich nahezu ausschließlich auf motorische Merkmale (obligate Bradykinese, mindestens ein weiteres motorisches Symptom wie Rigor, Ruhetremor, posturale Instabilität), während NMS wie frühe, ausgeprägte, autonome Dysfunktionen oder Demenz weitgehend als Ausschlusskriterien für die PK gelten. Auch in den MDS-Diagnosekriterien von 2015 [3] bleibt der Schwerpunkt bei den motorischen Symptomen. Autonome Störungen werden hier als „Red Flags“ für ein atypisches Parkinson-Syndrom eingestuft, die nur durch zusätzliche unterstützende Kriterien kompensiert werden können.

In möglichen, kommenden „biologischen“ Krankheitsdefinitionen könnte die Rolle der NMS bei der Diagnosestellung eine wichtigere werden. Ziel neuer Diagnosekriterien ist es, die PK schon vor dem Auftreten klassischer, motorischer Symptome zu diagnostizieren und stratifizieren zu können um potenziell frühe, therapeutische, krankheitsmodifizierende Interventionen zu ermöglichen. So wird in der 2024 publizierten, bislang nur wissenschaftlich genutzten Definition der PK im Rahmen von SynNeurGe vorgeschlagen, dass die Diagnose auf biologischen Biomarkern wie dem Nachweis von α-Synuklein in Liquor oder Gewebe, Nachweis einer Neurodegeneration mittels PET/SPECT Untersuchungen und genetischen Mutationen beruht, die durch prodromale NMS wie die REM-Schlaf-Verhaltensstörung (RBD), Hyposmie, autonomen Dysfunktionen, Depression, exekutive Dysfunktion oder exzessive Tagesschläfrigkeit als supportive Kriterien unterstützt werden [4]. NMS tragen somit zur biologischen Plausibilisierung einer α-Synukleinopathie bei und fungieren als Brücke zwischen den biologischen Markern und Klinik [4].

Nicht-motorische Symptome im Krankheitsverlauf: Ein dynamisches Spektrum

NMS prägen von den ersten prodromalen Manifestationen bis zum Spätstadium den Verlauf der PK und beeinflussen fortlaufend das klinische Profil und den Therapiebedarf. Im Vergleich zu den motorischen Symptomen besteht jedoch eine deutlich geringere Abhängigkeit von der dopaminergen Denervierung (▶ Abb. 1). In prodromalen als auch in späteren Stadien reflektieren NMS die frühe und zunehmende Beteiligung nicht-dopaminerger Neurotransmittersysteme, darunter serotonerge, noradrenerge und cholinerge Netzwerke. Klinisch manifestiert sich dies in frühen, den motorischen Symptomen vorangehenden Symptomen wie eine RBD, Hyposmie, Obstipation, Depression, Angst oder Apathie, die heute als potenzielle Biomarker zur Prädiktion der PK evaluiert werden [5].

Abb. 1: Die ersten motorischen Symptome der Parkinson-Krankheit (PK) treten auf, wenn bereits mehr als die Hälfte der dopaminergen Neurone untergegangen ist. Die nicht-motorischen Symptome beginnen jedoch oft schon mehrere Jahre zuvor. Während nach Diagnosestellung sowohl motorische als auch nicht-motorische Symptome fortschreiten, lassen sich erstere häufig noch gut medikamentös dopaminerg kontrollieren. Im Verlauf werden zunehmend die NMS zur therapeutischen Herausforderung. Die Abbildung zeigt den Verlauf schematisch, sowohl der individuelle Krankheitsverlauf als auch der Zeitpunkt der Diagnosestellung können dabei stark variieren; mod. nach [6].

Mit Fortschreiten der Erkrankung verändert sich das Spektrum der NMS in Prävalenz, Intensität und klinischer Relevanz. Während im frühen und mittleren Stadium Symptome wie Fatigue, Schmerz, Angststörungen und allgemeine Schlafstörungen auftreten, nehmen im fortgeschrittenen Stadium nicht-motorische Symptome wie Demenz, Halluzinationen, Harninkontinenz häufig eine führende Rolle im klinischen Gesamtbild ein und sind maßgeblich für die Einschränkung der Lebensqualität verantwortlich. Diese Dynamik spiegelt die fortschreitende Degeneration multipler Neurotransmittersysteme wider, die über das dopaminerge System hinausgehen und die PK als multi-neurotransmitterbasierte, systemische neurodegenerative Erkrankung kennzeichnen [5].

Pathophysiologische Grundlage der NMS im Krankheitsverlauf: Kaudo-rostrale α-Synuklein-Ausbreitung

Die Rolle der NMS im Krankheitsverlauf wird maßgeblich durch die zugrunde liegende Pathophysiologie der α-Synuklein-Ausbreitung bestimmt. Bereits 2003 postulierte Braak et al. ein Stadienmodell, dem zufolge sich die Lewy-Körperchen-Pathologie vom Bulbus olfactorius und dem enterischen Nervensystem ausgehend über den Hirnstamm kaudo-rostral bis in das Mesencephalon, Basalganglien und höhere kortikale Regionen sequentiell ausbreitet [7]. Dieses Modell liefert eine schlüssige Erklärung dafür, warum erste NMS, etwa Hyposmie oder gastrointestinale Beschwerden, häufig Jahre vor den klassischen motorischen Symptomen auftreten. In den letzten Jahren wurden, beruhend auf Braaks Annahmen, alternative Modelle diskutiert. Das „Unified Staging System for Lewy Body Disorders“ (USSLB) geht von einem Beginn der Pathophysiologie im Bulbus olfactorius aus, mit einer eher rostro-kaudalen Ausbreitung über einen „brainstem-predominant“ oder „limbic-predominant“ Pfad, die schließlich in höheren kortikalen Regionen mündet [8]. Neuere Untersuchungen legen jedoch nahe, dass beide Modelle gültig sein könnten und unterschiedliche Subtypen der Erkrankung abbilden. So wurde ein „Brain-first-Subtyp“ beschrieben, bei dem die ersten pathologischen α-Synuklein Ablagerungen im ZNS im Bulbus olfactorius vorhanden sind, sowie ein „Body-first-Subtyp“, bei dem die initiale Pathologie in peripheren Strukturen entsteht [9]. Diese zwei Subtypen könnten eine mögliche Erklärungsgrundlage für die Heterogenität der frühen Symptomatik darstellen und zeigen gleichzeitig auch, dass die Neurodegeneration zunächst in nicht-motorischen Regionen beginnt, was die große Bedeutung der nicht-motorischen Symptome hervorhebt.
Nahezu alle Patientinnen und Patienten entwickeln im Krankheitsverlauf mindestens ein NMS [1]. Entscheidend ist, dass diese Symptome nicht erst in späten Stadien auftreten, sondern die gesamte Erkrankung, von der Prodromalphase bis zum fortgeschrittenen Stadium, mitprägen und spezifische therapeutische Strategien erfordern, die uns Behandelnde immer wieder vor Herausforderungen stellen.