Beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) wurden innerhalb kurzer Zeit dank zahlreicher neuer Therapieoptionen große Fortschritte erreicht. Und die Entwicklung geht weiter: Das verdeutlichen die fast 500 kürzlich auf der ELCC präsentierten Abstracts zu innovativen Substanzen, die eine weitere Prognoseverbesserung bei diesem vormals therapeutisch problematischen Tumor ermöglichen.
Positive Daten zu KRAS G12D-Degrader
KRAS ist eines der beim NSCLC am häufigsten mutierten Onkogene. Mit Setidegrasib wurde ein gegen die KRAS G12D-Mutation gerichteter Protein-Degrader entwickelt, der einen ternären Komplex mit dem mutierten KRAS-Protein und der VHL-E3-Ligase bildet und die Ubiquinierung des Zielproteins sowie den anschließenden Abbau im Proteasom ermöglicht, erläuterte Prof. Dr. Philippe Cassier, Lyon. Positive Daten zur Setidegrasib-Monotherapie (60 mg i.v./Woche) werden aus einer laufenden Phase-I-Studie berichtet, die 45 Patientinnen mit KRAS G12D-mutiertem fortgeschrittenem NSCLC nach Progress unter vorheriger Standardtherapie umfasst. 42 % der Teilnehmer hatten bereits eine und je 29 % zwei bzw. drei und mehr Vortherapien, überwiegend eine platinbasierte Chemotherapie und Checkpoint-Inhibitoren (CPI) erhalten.
Auf Setidegrasib sprachen insgesamt 35,6 % der Teilnehmer an. In der zweiten und dritten Linie lag die Gesamtansprechrate (ORR) bei 37,5 %, bei Leicht- und Nierauchern bei 47,1 %. Auch hielten die Remissionen meist lang an; die mediane Ansprechdauer ist noch nicht erreicht. Drei Viertel der Patientinnen in der Zweit- und Drittlinie waren nach 6 Monaten, etwa die Hälfte selbst nach 12 Monaten weiterhin in Remission. Cassier bewertete auch das progressionsfreie Überleben (PFS) mit 8,3 Monaten im Gesamtkollektiv und 11,2 Monaten in der zweiten und dritten Linie als ermutigend. Weiterhin wurde eine Assoziation zwischen Reduktion des KRAS-G12D-Proteins und klinischem Benefit etabliert: Bei einer Abnahme um ≥ 50 % lag das PFS 9,6 Monaten, bei Reduktion um < 50 % bei nur 2,6 Monaten. Zudem induzierte Setidegrasib Veränderungen im Tumor-Mikromilieu: So wurde bei den meisten Patientinnen eine vermehrte Infiltration von CD8-positiven T-Zellen in den Tumor dokumentiert. „Das liefert die Rationale, Setidegrasib mit CPI zu kombinieren, um tiefere Remissionen zu erreichen“, kommentierte Cassier. Zudem überzeugte Setidegrasib durch ein günstiges Verträglichkeitsprofil: Die Rate therapiebedingter Toxizitäten vom Grad ≥ 3 war mit 13 % niedrig; Therapieabbrüche waren nicht erforderlich. Am häufigsten waren Infusionsreaktionen, die aber meist leicht und gut handhabbar waren und meist nur bei der ersten Gabe auftraten. Setidegrasib soll jetzt in einer Phase-III-Studie bei vorbehandelten Patientinnen und im Rahmen von Kombinationsregimen in der Erstlinie weiter geprüft werden.
TOP-Studie: klinisch relevante PFS-Verbesserung
Der Drittgenerations-Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) Osimertinib ist heute beim EGFR-mutierten NSCLC Erstlinien-Standard. Prof. Dr. Yunpeng Yang, Guangzhou, wies jedoch darauf hin, dass die Resistenzentwicklung insbesondere bei Patientinnen mit Hochrisikofaktoren wie TP53-Komutationen weiterhin eine therapeutische Herausforderung darstellt und mit einem verkürzten PFS unter der TKI-Monotherapie einhergeht. Die TOP-Studie sollte prüfen, ob die intensivierte Erstlinientherapie mit Osimertinib plus Platindoublette in diesem Hochrisikokollektiv eine effektivere Alternative zur TKI-Monotherapie ist. Die Phase-III-Studie schloss knapp 300 Patientinnen mit fortgeschrittenem EGFR-mutiertem NSCLC und TP53-Komutationen ein, die randomisiert der Kombination mit Osimertinib plus 4 Zyklen Carboplatin/Pemetrexed gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Osimertinib/Pemetrexed oder Osimertinib mono zugeteilt wurden.
Nach einem Follow-up von median rund 26 Monaten war die Kombination der Monotherapie beim primären Endpunkt signifikant überlegen: Das mediane PFS war unter Osimertinib plus Chemotherapie mit 34 Monaten mehr als doppelt so lang wie unter der Monotherapie mit nur 15,6 Monaten, entsprechend einer Risikoreduktion für Progress und Tod um relativ 56 % (HR 0,44; p<0,001). „Die Ereigniskurven trennten sich bereits sehr früh im Studienverlauf und verliefen durchgehend separiert“, betonte Yang. Auch profitierten alle präspezifizierten Subgruppen konsistent von dem Kombinationsregime. Bei der Interimsanalyse zum Gesamtüberleben (OS) zeigt sich mit einer Verlängerung um rund 12 Monate bereits ein positiver Trend zugunsten der Kombination (48,4 vs. 36,5 Monate; HR 0,57). Die ORR stieg um gut 11 % (82,9 % vs. 71,6 %), die Remissionsdauer wurde durch die zusätzliche Chemotherapie etwa verdoppelt (32,7 vs. 15,3 Monate). Die kombinierte Therapie war gut durchführbar: 84 % der Teilnehmer erhielten alle 4 Zyklen der Platindoublette; auch die Pemetrexed-Erhaltung konnte über 17 Zyklen verabreicht werden. Die TOP-Daten liefern wichtige Erkenntnisse für eine molekular risikogeleitete, individualisierte Therapie beim EGFR-mutierten NSCLC, resümierte Yang.
LATIFY erreicht primären Endpunkt nicht
Dagegen ging die Phase-III-Studie LATIFY mit dem Kombinationsregime Ceralasertib plus Durvalumab beim fortgeschrittenen NSCLC in der Zweitlinie negativ aus. Bei Ceralasertib handelt es sich um einen potenten selektiven ATR- (Ataxia Teleangiectasia und Rad3-related) Kinase-Inhibitor, der in Tumorzellen die DNA-Reparatur supprimiert und so zur Apoptose führt. Der Wirkstoff kann die Resistenz gegenüber einer Immuntherapie via Immun-Priming und Modulation des Tumor-Mikromilieus durchbrechen und bietet sich so für die Therapie nach Versagen eines CPI an.
In LATIFY wurden knapp 600 Patientinnen ohne therapierbare Treiberalterationen bei Progress unter oder nach einer Chemoimmuntherapie randomisiert der Doublette Ceralasertib/Durvalumab oder der Docetaxel-Monotherapie zugeteilt. „Der primäre Endpunkt wurde nicht erreicht“, berichtete Prof. Dr. Benjamin Besse, Villejuif: Das mediane OS unterschied sich mit 11,1 Monaten im experimentellen und 10 Monaten im Kontrollarm nicht signifikant (HR 0,90; p = 0,287). Tendenzielle Vorteile zugunsten der Kombination zeigten sich in den Subgruppen mit hoher PD-L1-Expression, bei Verlust des ATM-Proteins und ATM-Alterationen. Auch das PFS war mit median 4,1 Monaten in beiden Studienarmen identisch. Besse betonte jedoch, dass die Remissionsdauer unter Ceralasertib/Durvalumab mit 16,9 Monaten etwa viermal so lang war wie unter Docetaxel mit nur 4,4 Monaten. Biomarker wie Histologie, PD-L1-Expression, ATM-Status und Art der Resistenz gegenüber der Immuntherapie gaben keinen Aufschluss, welche Patientengruppe den größten Benefit von der Kombination hat. Besse wies darauf hin, dass sich die Ergebnisse der Allcomer-Studie LATIFY stark von denen der Phase-II-Studie HUDSON unterscheiden, die nur Patientinnen mit ATM-Alterationen einschloss und einen deutlichen Vorteil in PFS und OS zeigte.
Neue Option beim ES-SCLC
Mit Izalontamab Brengitecan (Iza-Bren) wurde ein neues Antikörper-Drug-Konjugat (ADC) aus einem bispezifischen, gegen EGFR und HER3 gerichteten monoklonalen Antikörper und einem Topoisomerase-Inhibitor I entwickelt, die über einen spaltbaren Tetrapetid-basierten Linker miteinander verbunden sind. In einer Phase-I-Studie wurde mit Iza-Bren beim fortgeschrittenen kleinzelligen Lungenkarzinom (SCLC) bereits eine beeindruckende ORR von 55 % erreicht. Dr. Fei Zhou, Shanghai, stellte auf der ELCC Ergebnisse einer Phase-II-Studie vor, in der Iza-Bren in 2 Dosierungen (2,5 und 2,75 mg/kg KG) in Kombination mit dem Anti-PD-1-Antikörper Serplulimab bei 82 therapienaiven Patient*innen mit fortgeschrittenem SCLC (ES-SCLC) geprüft wurde.
Zhou wertete die Effektivität von Iza-Bren plus Serplumlimab als vielversprechend: Die Rate partieller Remissionen im Gesamtkollektiv betrug 88,3 %. Sie war mit der 2,75 mg-Dosis des ADC mit 91,9 % etwas höher als mit der 2,5 mg-Dosis (85,0 %). Beide Dosierungen führten bei allen Teilnehmern zu einer Tumorschrumpfung. Die mediane Ansprechdauer lag bei 7,3 Monaten, das mediane PFS bei 8,3 Monaten. Nach einem Jahr waren im Gesamtkollektiv noch 80,8 % der Teilnehmer am Leben. Toxizitäten vom Grad ≥3 waren überwiegend hämatologischer Art und konnten durch supportive Maßnahmen, Dosisreduktionen und G-CSF-Support effektiv kontrolliert werden. Allerdings wurden auch 2 durch Iza-Bren ausgelöste Todesfälle (Multiorganversagen, Pneumonie) dokumentiert. Jetzt ist bereits eine Phase-III-Studie in China mit der 2,5 mg-Dosis von Iza-Bren in Kombination mit einem Anti-PD-1-Antikörper in Vorbereitung. Sollten sich die Ergebnisse bestätigen, könnten sie zu einem Paradigmenwechsel in der Erstlinientherapie des bislang prognostisch sehr ungünstigen ES-SCLC führen.
Dr. Katharina Arnheim
Quelle: European Lung Cancer Conference, Kopenhagen, 25. bis 28.März 2026
