Als vielversprechende Strategie zur Überwindung der Resistenz gegen Chemotherapie erweist sich der Vorgang der Ferroptose, eine Form des eisenabhängigen Zelltods. Ein jüngst publiziertes Review einer Forschungsgruppe aus China geht nun den Mechanismen und potenziellen Anwendungsstrategien auf den Grund.
Umfangreiche Forschungsprojekte zu pharmakologischen Therapien haben bei ausgewählten Patientinnen und Patienten mit Krebserkrankungen des Gastrointestinaltrakts (GI) zu bemerkenswerten therapeutischen Erfolgen geführt. Eine erhebliche Herausforderung stellt jedoch weiterhin laut den Autorinnen und Autoren die anhaltende Resistenz gegen gewisse Medikamente dar. Die Resistenzmechanismen von Tumoren sind zahlreich und komplex: Tumoren zeichnen sich durch genetische Vielfalt und selektive Evolution aus, was zu Arzneimittelresistenzen führen kann. In der Regel sind genetische Unterschiede dafür verantwortlich. Bei den Resistenzen, ob primär oder erworben, handelt es sich um ein eigenständiges und irreversibles Phänomen.
Bei der Ferroptose, die durch intrazelluläres Eisen getriggert wird, findet eine Form des kontrollierten Zelltods statt, die sich von Apoptose, Nekrose und Autophagie unterscheidet. Jüngsten Studien zufolge sind der GPX4-regulierte Signalweg, die Lipidperoxidation und der Eisenstoffwechsel die Hauptmerkmale dieses Vorgangs. Ferroptose spielt eine entscheidende Rolle bei der Tumorentstehung, dem Fortschreiten der Erkrankung und der Chemotherapieresistenz, insbesondere bei bösartigen GI-Tumoren. Durch eine Ferroptose-Resistenz können Krebszellen die Einwirkung zytotoxischer Therapeutika überleben, wodurch die Wirksamkeit der Behandlung vermindert wird und Arzneimittelresistenzen begünstigt werden können.
Bei einigen GI-Tumoren gibt es bereits Daten zur gezielten Nutzung der Ferroptose: So zeigt sich beispielsweise beim Ösophaguskarzinom, dass die kombinierte Behandlung mit Paclitaxel und dem Ferroptose-Induktor Erastin das Tumorwachstum in vivo wirksam hemmt. Beim duktalen Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) wurde in zahlreichen Studien eine Ferroptose-Resistenz beobachtet. Eine gezielte Unterdrückung der Cysteinsekretion konnte dies umkehren und somit PDAC in vitro und in vivo für eine Chemotherapie sensibilisieren, wodurch sich neue therapeutische Strategien bei Bauchspeicheldrüsenkrebs ergeben.
Die Induktion von Ferroptose in Verbindung mit Behandlungsstrategien wie Immuntherapie, Bestrahlung und Chemotherapie kann das Outcome der Betroffenen verbessern. So kann unter anderem die Hemmung des Anti-PD-L-Immun-Checkpoints die Ferroptose-Reaktionen in Krebszellen fördern. Aktuell verfügbare Behandlungen haben bislang nur begrenzte Auswirkungen auf die Ferroptose von GI-Tumorzellen, daher sind weitere Forschung und Entwicklung im Bereich der Ferroptose-Induktoren und -Targets notwendig.
Fazit
Die Ferroptose scheint ein relevanter Faktor bei der Entwicklung von Arzneimittelresistenzen bei GI-Tumoren zu sein. Zukünftig gilt es, diese Erkenntnis durch gezielte Therapien in klinische Anwendungen umzusetzen, um das Outcome für die Betroffenen zu verbessern.
Martha-Luise Storre
Originalpublikation:
Chen W, Han L, Wang J, Song L. Ferroptosis: The dawn of reversing drug resistance in digestive cancers. Genes Dis. 2025; 13(2): 101873
