Kinder mit Down-Syndrom haben ein 150-fach erhöhtes Risiko, an myeloischer Leukämie zu erkranken. Ein internationales Forschungsteam der Goethe-Universität Frankfurt, des Wellcome Sanger Institute und des Great Ormond Street Hospital hat nun erstmals die molekularen Schritte der Krebsentstehung nachgezeichnet, und mit dem Protein GATA1 einen vielversprechenden Ansatzpunkt für künftige Therapien identifiziert.
Kinder mit Down-Syndrom haben ein 150-fach erhöhtes Risiko, an myeloischer Leukämie (ML-DS) zu erkranken. Dies liegt daran, dass 15 bis 30 Prozent der Kinder mit Down-Syndrom als Neugeborene eine vorübergehende Erkrankung des blutbildenden Systems erleiden, das transiente myeloproliferative Syndrom (englisch: transient abnormal myelopoiesis, TAM). In der akuten Phase ist TAM von ML-DS praktisch nicht zu unterscheiden: In beiden Fällen vermehren sich die Vorläuferzellen der weißen Blutzellen oder Leukozyten im Knochenmark unkontrolliert. Dadurch verdrängen sie normale blutbildende Zellen, was zu Blutarmut, mangelhafter Abwehr von Infektionen und erhöhter Blutungsneigung führen kann. Im Gegensatz zur ML-DS bildet sich die TAM wieder zurück. Da sich beide Krankheiten kaum voneinander unterscheiden lassen, erhalten auch TAM-Patientinnen und -Patienten oft eine Krebsbehandlung.
Gleichzeitig stellt die TAM eine Vorstufe für ML-DS dar: Kommen zur Mutation in einem Protein namens GATA1, die die TAM auslöst, in den folgenden Lebensjahren weitere Mutationen in anderen Proteinen hinzu, entwickeln die Kinder mit Down-Syndrom eine myeloische Leukämie. Die einzelnen molekularen Schritte dieser Krebsentstehung hat jetzt ein Forschungsteam um Prof. Jan-Henning Klusmann von der Goethe-Universität Frankfurt, Prof. Jack Bartram vom Great Ormond Street Hospital in London und Prof. Sam Behjati vom Wellcome Sanger Institute im britischen Hinxton erstmals nachgezeichnet.
Dazu untersuchte das Forschungsteam Tumorproben von jungen Patientinnen und Patienten, die an TAM oder ML-DS in unterschiedlichen Formen und Stadien litten. Die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler nutzten ein Verfahren, mit dem sich feststellen lässt, welche Gene in einzelnen TAM- oder Krebszellen aktiv sind, die sogenannte Einzelzell-mRNA-Sequenzierung. Außerdem durchforsteten sie das Erbgut (Genom) solcher Zellen auf Mutationen. Insbesondere richteten sie ihr Augenmerkt auf das GATA1-Protein, dessen Mutation eine TAM auslöst. Es handelt sich um eine Art Schalter-Protein (Transkriptionsfaktor), das die normale Entwicklung der Blutzellen orchestriert und dessen Fehlfunktion in TAM- und ML-DS-Zellen zum raschen und unkontrollierten Wachstum beiträgt.
Das Ergebnis: Zwar sind je nach Entwicklungsstadium von TAM- und ML-DS-Zellen unterschiedliche Gene aktiv, die zum Krankheitsbild beitragen. Auch sind unterschiedliche Mutation etwa für verschiedene Schweregrade oder Stadien der beiden Krankheiten verantwortlich. Ähnlich waren dagegen in allen TAM- und ML-DS-Zellen die Genaktivitäten, die sich auf die Mutation in GATA1 zurückführen ließen.
Weil die Auswirkungen des mutierten GATA1 nicht von den Folgen anderer Mutationen überlagert wurde, ist die GATA1-Mutation offenbar zentral für die Krankheiten. Daher könnte GATA1 ein Angriffspunkt für künftige ML-DS-Therapien sein.
Prof. Jan-Henning Klusmann
Ein weiteres Ergebnis: In den Genaktivitäten von Zellen einer klassischen TAM, die sich spontan innerhalb weniger Wochen oder Monate zurückbildet, und einer wiederkehrenden TAM, die zweimal hintereinander auftritt, zeigten sich Differenzen. Dabei waren die Genaktivitäten der wiederkehrenden TAM einer ML-DS ähnlich. Daher, so folgert das Forschungsteam, könnten solche Genaktivitätsmuster womöglich künftig als Biomarker dienen, um das Risiko für eine ML-DS vorherzusagen.
Dies ist das erste Mal, dass es möglich war, die gesamte Entwicklung von Krebsvorstufen zu Krebszellen im Zusammenhang mit ML-DS zu untersuchen. Seltene Krebsarten beeinträchtigen das Leben von Kindern und Familien auf der ganzen Welt, und Forschung ist der einzige Weg, um Antworten zu finden, die zu neuen Ansätzen und Behandlungsmethoden beitragen können.
Prof. Jack Bartram, Co-Seniorautor am Great Ormond Street Hospital
Wir wissen schon länger, dass Kindern mit Down-Syndrom ein erhöhtes Risiko für myeloische Leukämie haben. Jetzt haben wir die zugrunde liegenden genetischen Programme aufgeschlüsselt und – zunächst im Labor – herausgefunden, welche Zellen der TAM-Krebsvorstufe sich bei Kindern mit Down-Syndrom zu myeloischer Leukämie entwickeln können.
Prof. Jan-Henning Klusmann, Co-Seniorautor an der Goethe-Universität Frankfurt
Krebs kann unser aller Leben beeinflussen, und um alle verschiedenen Subtypen, egal wie selten sie auch sein mögen, vollständig zu verstehen, müssen wir zusammenarbeiten, um unser kollektives Wissen aufzubauen. Diese internationale Zusammenarbeit ermöglicht ein umfassenderes Verständnis menschlicher Tumorerkrankungen und zeigt, wie verschiedene genetische Veränderungen gemeinsam untersucht werden müssen, um ein vollständiges Bild davon zu erhalten, wie sie interagieren und Erkrankungen wie die myeloische Leukämie beim Down-Syndrom verursachen.
Prof. Sam Behjati, Co-Seniorautor am Wellcome Sanger Institute
Originalpublikation: Trinh MK, Schuschel K, Issa H et al. Single cell transcriptional evolution of myeloid leukemia of Down syndrome. Nat Commun. 2026; 17: 3474
Quelle: Pressemitteilung Goethe-Universität Frankfurt am Main
