Ein Forschungsteam entdeckte, dass Tamoxifen das Risiko für sekundäre Gebärmuttertumoren erhöht, indem es direkt den PI3K-Signalweg aktiviert und so neue Einblicke in therapiebedingte Tumoren liefert.
Das Medikament Tamoxifen hat seit seiner Einführung in den 1970er Jahren die Überlebenschancen von Millionen Patientinnen mit östrogenrezeptor-positivem Brustkrebs erheblich verbessert. Neben seiner lebensrettenden Wirkung ist jedoch bekannt, dass Tamoxifen zwar selten, aber wiederholt mit einem erhöhten Risiko für Gebärmutterkrebs verbunden ist. Die genauen molekularen Ursachen dieser schwerwiegenden Nebenwirkung blieben bisher unklar.
Die neuen Ergebnisse machen nun den Mechanismus deutlich: In tamoxifen-assoziierten Gebärmutterkarzinomen treten Mutationen im Tumorgen PIK3CA signifikant seltener auf, die bei spontan entstehenden Gebärmuttertumoren sehr häufig sind und zur Aktivierung des PI3K-Tumorsignalwegs führen. Stattdessen übernimmt Tamoxifen selbst die Rolle eines Signalaktivators des PI3K-Signalwegs und macht Mutationen in diesem Gen überflüssig.
„Unsere Ergebnisse zeigen erstmals, dass die Aktivierung eines tumorfördernden Signalwegs durch ein Medikament möglich ist und eine molekulare Erklärung dafür liefert, wie ein sehr erfolgreiches Krebsmedikament paradoxerweise selbst Tumoren in einem anderen Gewebe begünstigen kann“, erklärt Prof. Kirsten Kübler, Forschungsgruppenleiterin am BIH. „Tamoxifen umgeht die Notwendigkeit genetischer Mutationen im PI3K-Signalweg, einem der wichtigsten Treiberwege bei Gebärmutterkrebs, indem es direkt den Stimulus für die Tumorentwicklung liefert.”
Verbesserte Therapiesicherheit
Obwohl das Risiko für Gebärmutterkrebs unter Tamoxifentherapie insgesamt sehr gering ist und der Nutzen des Medikaments deutlich größer als das Risiko ist, eröffnet die Arbeit neue Möglichkeiten, die Therapiesicherheit weiter zu verbessern. Neben einer biologischen Erklärung für die bislang rätselhafte Nebenwirkung schaffen die neuen Erkenntnisse auch einen Ausgangspunkt für personalisierte Präventions- und Interventionsstrategien.
In künftigen Projekten will das Team untersuchen, ob ähnliche Mechanismen auch bei den Nebenwirkungen anderer Medikamente eine Rolle spielen könnten.
Quelle: Pressemitteilung des Berlin Institute of Health in der Charité (BIH)
Bilderquelle: © Svenja Kübler
