Das Mikrobiom des Darms kann das Ansprechen auf Checkpoint-Inhibitoren (CPIs) in der Krebstherapie beeinflussen. In einer neuen Phase-I-Studie, die im Fachmagazin Nature Medicine veröffentlicht wurde, hat eine Forschergruppe den Einfluss des Probiotikums CBM588 auf Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom (mRCC) unter Behandlung mit den CPIs Nivolumab und Ipilimumab untersucht.
Die Therapie mit den CPIs Nivolumab und Ipilimumab ist für die Behandlung von mRCC Standard in der Erstlinienbehandlung. Frühere Studien haben ein verbessertes Ansprechen auf die CPI-Therapie mit Bakterienarten wie Bifidobacterium adolescentis in Verbindung gebracht. Das Team um Nazli Dizman untersuchte nun, ob die Modulation des Darmmikrobioms die Reaktion von Patienten mit mRCC auf die duale Therapie Nivolumab-Ipilimumab verbessern könnte. Hierfür erhielten zwei Drittel der 30 Probanden täglich zur Therapie mit den beiden CPIs zusätzlich CBM588, ein Probiotikum, das Clostridium butyricum enthält. Das anaerobe, Butyrat-produzierende Bakterium zeigte in vorangegangenen Studien eine bifidogene Wirkung, was mit einem verlängerten progressionsfreien Überleben (PFS) und Gesamtüberleben bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs in Verbindung gebracht wurde.
Längeres PFS unter CBM588
Patienten mit mRCC, die zusätzlich zur dualen Therapie mit CPIs das Präbiotikum erhielten, zeigten ein längeres medianes PFS im Vergleich zur Gruppe ohne CBM588 (12,7 Monate vs. 2,5 Monate). Des Weiteren wurde eine bessere Verringerung der Tumorzielläsionen unter CBM588 beobachtet (74 % vs. 50 %). Die Mehrzahl der Reaktionen erwies sich als dauerhaft. Insgesamt sprachen 58 % der Patienten mit CBM588 auf die Therapie an, verglichen mit 20%-igem Ansprechen bei der Gruppe ohne das Probiotikum.
Einfluss von CBM588 auf das Mikrobiom und den Stoffwechsel
Zwar zeigte der Vergleich der Stuhlproben vor Beginn der Therapie und 12 Wochen später keine signifikante Veränderung der relativen Häufigkeit von Bifidobakterien zwischen den Behandlungen, jedoch ergab eine Subgruppenanalyse eine signifikante Zunahme von Bifidobakterien bei Patienten unter CBM588, die ein Ansprechen auf die Therapie zeigten. Im Gegensatz dazu kam es bei dieser Patientengruppe zu einer Abnahme von Desulfovibrio spp., welches mit der Pathogenese von Leberkrebs in Verbindung gebracht wird. Zudem zeigte die Analyse der Stoffwechselwege eine signifikant unterschiedliche Regulierung zwischen den beiden Behandlungsgruppen.
Des Weiteren ergab eine Untersuchung der Zytokine und Immunzellpopulationen, dass der Spiegel des Interferon-γ induzierten Monokins bei der Behandlung mit und ohne CBM588 mit der Zeit anstieg, jedoch nur unter CBM588 diverse andere Zytokinspiegel anstiegen. Hingegen wurde ein Anstieg der T-Zell-Populationen nur in der Gruppe ohne CBM588 beobachtet.
Fazit
Trotz einiger Limitationen der Studie, wie die geringe Stichprobengröße, fehlende Placebo-Kontrolle oder fehlendes Langezeit-Follow-up, deuten die Ergebnisse auf eine verstärkte Wirkung von CPIs durch ein Probiotikum hin: Es zeigte sich ein signifikanter Vorteil im PFS durch die Gabe von CBM588 sowie ein Hinweis auf eine verbesserte Ansprechrate. Angesichts der nicht signifikanten Unterschiede in der Sicherheit der Behandlung sollten diese Ergebnisse mit größeren Stichprobenzahlen und bei verschiedenen Tumorarten validiert werden.
Quelle: Dizman N et al. Nivolumab plus ipilimumab with or without live bacterial supplementation in metastatic renal cell carcinoma: a randomized phase 1 trial. Nat Med 2022; online ahead of print (>> zur Publikation)
