Makrohämaturie unter Einnahme von Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmern – was ist klinisch relevant?

Quelle und Bildquelle: © Aus UroForum, Heft 09/2023

Laura Lawaczeck

Die Einnahme von blutverdünnenden Medikamenten ist ein bereits bekannter Risikofaktor für die Entstehung einer spülpflichtigen Makrohämaturie [1]. Das Vorliegen von Medikamenteninteraktionen zwischen Antikoagulanzien/Thrombozytenaggregationshemmern und der Komedikation der Patienten sowie die Einnahme einer Kombination aus verschiedenen blutverdünnenden Medikamenten wirkt sich mutmaßlich auf die Inzidenz und auf den klinischen Verlauf einer Makrohämaturie aus [2]. In unseren Untersuchungen konnte auch ein Zusammenhang zwischen dem Schweregrad sowie dem klinischen Verlauf einer Makrohämaturie und der Verwendung blutverdünnender Medikamente beobachtet werden [3]. Inhalte dieser Untersuchung wurden bereits vorab veröffentlicht in [3].

Eine Makrohämaturie ist ein häufiges urologisches Symptom, das oft einen Krankenhausaufenthalt, eine Blasenspülung oder endoskopische Eingriffe erfordert [4]. Zu den wichtigsten Ursachen einer Makrohämaturie zählen Gerinnungsstörungen, Pyelonephritiden, Niereninfarkte, Traumata, Zystitiden, eine Urolithiasis oder Tumore [4]. Die Einnahme von Antikoagulanzien oder Thrombozytenaggregationshemmern ist zudem ein bereits bekannter Risikofaktor für die Entstehung einer spülpflichtigen Makrohämaturie (▶ Abb. 1) [1]. Bei 30 % der Patienten mit schmerzloser Makrohämaturie lässt sich eine maligne urogenitale Tumorerkrankung nachweisen [4]. Bereits mehrere Studien haben gezeigt, dass das Auftreten einer Makrohämaturie bei Patienten, die blutverdünnende Medikamente einnehmen, mit dem Vorliegen einer malignen Tumorerkrankung, insbesondere einem Urothelkarzinom der Harnblase, assoziiert sein kann [5, 6, 7]. Es wird angenommen, dass pharmakologische Interaktionen zwischen blutverdünnenden Medikamenten und der Komedikation der Patienten sowie eine kombinierte Einnahme mehrerer blutverdünnender Medikamente das Potenzial haben, sich negativ auf die Inzidenz und den klinischen Verlauf einer Makrohämaturie auszuwirken [2]. Die häufigsten Medikamenteninteraktionen betreffen die Metabolisierung durch die Cytochrom P450(CYP450)-Enzymfamilie [8] und/oder die P-Glykoprotein-Transporter [9]. Durch Interaktionen zwischen Medikamenten können diese Enzyme/Transportproteine induziert oder gehemmt werden und die Wirksamkeit von Antikoagulanzien oder Thrombozytenaggregationshemmern kann verändert werden [10]. Hierdurch kann das Auftreten einer Makrohämaturie gefördert oder die Intensität verstärkt werden [10]. Die Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln stellen aktuell ein wachsendes klinisches Problem dar, vor allem bei älteren und komorbiden Patienten.

Material und Methoden

Es wurden stationär behandelte Patienten mit einer spülpflichtigen Makrohämaturie zwischen 2013 und 2019 in die Studie eingeschlossen. Der Zusammenhang zwischen der Einnahme blutverdünnender Medikamente und dem Auftreten sowie dem klinischen Verlauf einer Makrohämaturie wurde retrospektiv untersucht. Zudem wurde das Vorliegen pharmakologischer Interaktionen (CYP450-Isoenzyme, P-Glykoprotein) zwischen Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmern sowie der Komedikation der Patienten in Bezug auf klinische Endpunkte, wie z. B. Dauer der Hospitalisierung, Dauer und Menge der Spülflüssigkeit, Anzahl an endoskopischen Interventionen, Re-Hospitalisierungen, Transfusionen sowie Inzidenz von Malignomen, analysiert. Ein positives Votum der Ethikkommission wurde im Vorfeld eingeholt. Es wurden Chi-Quadrat(χ2)-Tests und Kruskal-Wallis-Tests durchgeführt, um den Zusammenhang zwischen der Einnahme von Antikoagulanzien oder Thrombozytenaggregationshemmern und den oben genannten klinischen Ergebnisparametern zu ermitteln. Als statistisch signifikant wurde ein p-Wert < 0,05 angesehen.

Ergebnisse

Das mittlere Patientenalter betrug 80,6 Jahre (Range 44–100). 92,6 % der Patienten waren Männer, 7,4 % waren Frauen. Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmer wurden von 76,2 % der Patienten eingenommen. In 78,5 % lag eine einfache, in 19,4 % eine doppelte und in 2,1 % eine dreifache Medikation mit Antikoagulanzien oder Thrombozytenaggregationshemmern vor. Die am häufigsten verwendeten Medikamente waren Acetylsalicylsäure (45,8 %), neue orale Antikoagulanzien (NOAK) (28,5 %), P2Y12-Antagonisten (21,5 %), wie z. B. Clopidogrel und Prasugrel, Phenprocoumon (15,3 %) und niedermolekulare Heparine (13,2 %). Die häufigsten Indikationen zur Einnahme einer blutverdünnenden Therapie waren ein bestehendes Vorhofflimmern (48,3 %), eine koronare Herzkrankheit ohne Zustand nach Koronarintervention (46,6 %), eine koronare Herzkrankheit mit Zustand nach Koronarintervention (37,1 %), ein Zustand nach Herzinfarkt (25,9 %), eine periphere arterielle Verschlusskrankheit (16,4 %), eine Thrombose (11,2 %) oder eine Embolie (6,9 %). 19,4 % der Patienten nahmen Thrombozytenaggregationshemmer zur Primärprävention einer kardiovaskulären Erkrankung ein.

Die Länge des Krankenhausaufenthaltes betrug im Durchschnitt 4,7 Tage (95%-Konfidenzintervall [KI]: 4,3–5,1) und die durchschnittliche Dauer der Spülung 3,1 Tage (95%-KI: 2,8–3,5). Die durchschnittliche Menge an verbrauchter Spülflüssigkeit lag bei 22,8 Litern (95%-KI: 18,3–27,4). Die Transfusionsrate war 11,6 %. Der mediane Hämoglobinabfall der Patienten betrug im Durchschnitt 1,3 g/dl (95%-KI: 1,1–1,5). Innerhalb von 30 Tagen mussten 41,3 % der Patienten erneut stationär aufgenommen werden, innerhalb von 90 Tagen 49,7 %. Eine endoskopische Intervention war innerhalb von 30 Tagen in 27,5 % und innerhalb von 90 Tagen in 36,0 % der Fälle notwendig. Bei 30,7 % der Patienten lag eine vorbestehende maligne Erkrankung des Urogenitaltraktes vor. In 6,4 % wurde durch die spülpflichtige Makrohämaturie eine neue maligne urologische Tumorerkrankung entdeckt. Bei 62,9 % der Patienten mit spülpflichtiger Makrohämaturie wurde keine maligne urogenitale Tumorerkrankung diagnostiziert. Das Potenzial für Interaktionen zwischen Antikoagulanzien/Thrombozytenaggregationshemmern und der Komedikation der Patienten lag in 31,9 % der Fälle vor. Am häufigsten konnten potenzielle CYP3A4-Interaktionen zwischen P2Y12-Antagonisten und Statinen (43,5 %) sowie CYP3A4– und CP2C19-Interaktionen zwischen P2Y12-Antagonisten und Pantoprazol (32,6 %) beobachtet werden. Weiterhin kam es zu Interaktionen zwischen Phenprocoumon und Statinen (CYP3A4) in 30,3 %, zwischen Rivaroxaban und Statinen (CYP3A4) in 23,9 %, zwischen Rivaroxaban und Amlodipin (CYP3A4) in 21,7 % und zwischen Phenprocoumon und Pantoprazol (CYP3A4) in 19,6 %. In unseren Untersuchungen wurden keine relevanten P-Glykoprotein-Interaktionen zwischen neuen oralen Antikoagulanzien und der Komedikation der Patienten festgestellt.

In einer Korrelationsanalyse waren die Spüldauer (p = 0,01; ▶ Tab. 1) und die Menge der Spülflüssigkeit (p = 0,05; ▶ Tab. 1) signifikant mit dem Einsatz von Antikoagulanzien oder Thrombozytenaggregationshemmern verbunden. Die Menge an Transfusionen, Interventionen, Re-Hospitalisierungen, die Dauer des Krankenhausaufenthaltes sowie die Inzidenz von urologischen Malignomen war nicht assoziiert mit der Einnahme von Antikoagulanzien oder Thrombozytenaggregationshemmern (alle p-Werte > 0,05; ▶ Tab. 1). Spezifische pharmakologische Interaktionen korrelierten ebenfalls nicht mit den untersuchten klinischen Endpunkten (alle p-Werte > 0,05; ▶ Tab. 1). Dennoch muss davon ausgegangen werden, dass vor allem eine Kombination aus Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmern oder verschiedenen Thrombozytenaggregationshemmern das Potenzial zur Aggravierung einer spülpflichtigen Makrohämaturie mit sich bringt.

Zusammenfassung

Die Entstehung einer spülpflichtigen Makrohämaturie ist häufig mit der Einnahme von oralen Antikoagulanzien oder Thrombozytenaggregationshemmern assoziiert [1]. In unseren Untersuchungen konnte auch ein Zusammenhang zwischen dem Schweregrad sowie dem klinischen Verlauf einer Makrohämaturie und der Verwendung blutverdünnender Medikamente beobachtet werden. Die Dauer der Blasenspülung und die Menge der Spülflüssigkeit korrelierten signifikant mit der Einnahme von Antikoagulanzien oder Thrombozytenaggregationshemmern. Obwohl keine statistisch signifikanten Zusammenhänge zwischen dem Vorliegen von pharmakologischen Interaktionen und der Inzidenz sowie dem Verlauf einer spülpflichtigen Makrohämaturie beobachtet werden konnten, muss davon ausgegangen werden, dass Wechselwirkungen zwischen blutverdünnenden Medikamenten und der Komedikation der Patienten sowie eine Kombination aus Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmern oder mehreren Thrombozytenaggregationshemmern zu unerwünschten Arzneimittelnebenwirkungen führen können [2]. Hierzu gehört nicht nur die Entstehung einer Makrohämaturie, sondern auch das Auftreten anderer schwerer Hämorrhagien, wie gastrointestinale und intrakranielle Blutungen [11]. Wir empfehlen daher eine sorgfältige Abwägung der Indikation zur Antikoagulation oder Thrombozytenaggregationshemmung sowie eine Analyse von Medikamenteninteraktionen, vor allem bei Patienten mit vorbestehenden Malignomen des Urogenitaltraktes und rezidivierender Makrohämaturie [3].

Darüber hinaus ist eine Makrohämaturie ein guter Marker für das mögliche Vorliegen einer malignen urologischen Tumorerkrankung und sollte auch unter Einnahme von Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmern sorgfältig abgeklärt werden [5, 12]. Das Auftreten einer Makrohämaturie darf nicht nur als Folge der Anwendung blutverdünnender Medikamente gewertet werden [13, 14].

Insgesamt ist es nicht überraschend, dass das Auftreten einer Makrohämaturie mit der Einnahme von Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmern assoziiert ist. Das Risiko eines Krankenhausaufenthaltes, einer Blasenspülung oder eines urologischen Eingriffes sollte für die Patienten möglichst minimiert werden. Daher ist eine kritische Analyse der Indikation für eine blutverdünnende Therapie bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für eine Makrohämaturie wichtig. Im Falle einer möglichen Medikamenteninteraktion wird eine interdisziplinäre Beratung dringend empfohlen [3]. Es ist nach wie vor wichtig, dass eine Makrohämaturie als klinisches Warnzeichen für eine maligne urologische Tumorerkrankung angesehen wird, auch bei Patienten, die Antikoagulanzien oder Thrombozytenaggregationshemmer einnehmen.