Die molekularpathologische Tumoranalyse revolutioniert die Behandlung uroonkologischer Tumoren. Diese innovative Diagnostik ermöglicht die Identifikation therapierelevanter molekularer Zielstrukturen und bildet die Grundlage für individualisierte, personalisierte Therapieempfehlungen.
Warum ist die molekularpathologische Tumoranalyse wichtig?
Die molekularpathologische Tumoranalyse gewinnt in der uroonkologischen Praxis zunehmend an Bedeutung. Aktuelle Daten belegen beeindruckende Erfolgsquoten:
Erfolgsraten der molekularen Diagnostik:
- Über zwei Drittel der Patienten mit metastasiertem Urothelkarzinom zeigen therapierelevante Veränderungen
- Etwa 15-20% der Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom profitieren von molekularpathologischen Befunden
- Mehrere zugelassene Medikamente basieren auf spezifischen molekularpathologischen Veränderungen
Etablierte Therapieoptionen durch molekulare Diagnostik
Zum aktuellen Zeitpunkt sind in der Uroonkologie bereits mehrere Medikamente zugelassen, deren Einsatz auf der Identifikation spezifischer molekularpathologischer Veränderungen basiert:
PARP-Inhibitoren beim Prostatakarzinom:
- Einsatz bei Nachweis von Defekten in der homologen Rekombination (HRR)
- Besonders wirksam bei BRCA1/2-Mutationen
- Etablierte Therapieoption beim metastasierten Prostatakarzinom
FGFR3-Inhibitoren beim Urothelkarzinom:
- Anwendung bei pathogenen FGFR3-Alterationen
- Gezielte Therapie beim metastasierten Urothelkarzinom
- Nachweisbare Verbesserung der Behandlungsergebnisse
Welche Patienten sollten getestet werden?
Die Entscheidung für eine molekularpathologische Tumoranalyse hängt von verschiedenen Faktoren ab. Nicht jeder Patient benötigt diese aufwendige Diagnostik, doch für bestimmte Patientengruppen ist sie besonders wertvoll.
Patienten mit Prostatakarzinom
Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom sollten spätestens ab Erreichen des kastrationsresistenten Stadiums (mCRPC) molekularpathologisch untersucht werden. Bei Nachweis einer BRCA1/2-Mutation besteht eine klare Indikation für eine Therapie mit Olaparib.
Patienten mit Urothelkarzinom
Beim metastasierten Urothelkarzinom sollte eine molekularpathologische Tumoranalyse insbesondere bei Progress nach leitliniengerechter Erstlinientherapie erfolgen. Bei Nachweis einer FGFR3-Alteration kommt der Einsatz eines FGFR-Inhibitors in Betracht.
Weitere uroonkologische Tumorentitäten
Auch wenn in der klinischen Routine vor allem Patienten mit Prostata- und Urothelkarzinom molekulargenetisch untersucht werden, sollte eine molekularpathologische Tumoranalyse bei folgenden Tumorentitäten erwogen werden:
Geeignete Tumorentitäten:
- Nierenzellkarzinom
- Hodentumoren
- Peniskarzinome
- Insbesondere nach Ausschöpfen leitliniengerechter Therapieoptionen
Wichtige Entscheidungsfaktoren
In die Entscheidung zur Testung sollten stets folgende Aspekte einbezogen werden:
Bewertungskriterien:
- Klinischer Allgemeinzustand
- Therapiefähigkeit
- Bisheriger Behandlungsverlauf
- Wahrscheinlichkeit relevanter molekularer Befunde
Netzwerke und Tumorboards
Aufgrund der großen Anzahl uroonkologischer Tumorpatientinnen und -patienten ist die Etablierung adäquater Netzwerke aus ambulant und stationär tätigen Uroonkologen sowie Pathologen notwendig, um diese Diagnostik möglichst vielen Betroffenen zugänglich zu machen.
Rolle des spezialisierten Tumorboards
Vor Beginn einer molekularpathologischen Analyse ist in der Regel eine Falldiskussion im Rahmen eines molekularpathologisch spezialisierten Tumorboards sinnvoll, um zu evaluieren, ob eine molekularpathologische Tumoranalyse im individuellen Patientenfall eine sinnvolle Option darstellt.
In diese Diskussion sollten einbezogen werden:
- Klinischer Allgemeinzustand
- Therapiefähigkeit
- Bisheriger Behandlungsverlauf
- Zu erwartende molekularpathologische Ergebnisse
Verteilung molekular getesteter Tumorentitäten
Am TUM Universitätsklinikum Rechts der Isar München wurden im Zeitraum 2021-2025 folgende uroonkologische Tumorentitäten molekular getestet (n=427):
Teststatistik:
- Prostatakarzinom: 71% (n=304)
- Urothelkarzinom: 18% (n=79)
- Nierenzellkarzinom: 6% (n=24)
- Hodenkarzinom: 4% (n=15)
- Peniskarzinom: 1% (n=5)
Ideale Kandidaten für molekularpathologische Tumoranalyse
Bei fortgeschrittener Erkrankung ist eine molekularpathologische Tumoranalyse immer möglich. Patienten mit folgenden Merkmalen stellen in der Regel die geeignetsten Kandidaten dar:
Auswahlkriterien:
- Ungewöhnlicher Krankheitsverlauf
- Junges Erkrankungsalter
- Familiäre Tumorbelastung
- Lebenserwartung von mehr als drei Monaten
- Potenziell verfügbare molekularpathologisch stratifizierte Therapieoptionen
Erstattung durch Krankenkassen
Nichtsdestotrotz ist gemäß aktuellen Richtlinien eine molekularpathologische Aufarbeitung von Tumorgewebe grundsätzlich bei allen Patienten mit fortgeschrittener, metastasierter Tumorerkrankung möglich und wird durch die Krankenkasse erstattet.
Welches Tumorgewebe eignet sich?
Neben der grundsätzlichen Indikationsstellung einer molekularpathologischen Analyse ist zu prüfen, ob adäquates Tumorgewebe vorliegt oder ob die Gewinnung neuen Tumormaterials sinnvoll und möglich ist.
Anforderungen an das Tumormaterial
Qualitätskriterien:
- Bevorzugt möglichst aktuelles Tumorgewebe
- Idealerweise nicht älter als zwei Jahre
- Aktuelle Abbildung des derzeitigen molekularen Profils
Wann ist eine neue Biopsie notwendig?
Bei Tumorprogress oder neu aufgetretenen Metastasen sollte eine erneute Biopsie erwogen werden.
Gewebepräferenzen:
- Weichteilgewebe wird aufgrund besserer Analysierbarkeit bevorzugt
- Knochengewebe ist prinzipiell geeignet, aber weniger optimal
Identifikation entsprechender Zielstrukturen
Nach Gewinnung neuen Tumorgewebes oder Aufbereitung bereits vorhandenen Materials können unterschiedliche Untersuchungsverfahren zur weiteren molekularpathologischen Charakterisierung des Tumors eingesetzt werden.
Prüfung der DNA-Qualität
Primär ist es entscheidend zu prüfen, ob die aus dem Gewebe extrahierte DNA überwiegend tumorspezifisch ist oder einen hohen Anteil gesunder Zellen enthält. In der Regel ist ab einem Tumorzellanteil von über 25% eine adäquate molekularpathologische Analyse möglich.
Immunhistochemische Verfahren
Ergänzend können immunhistochemische Verfahren zur Identifikation therapeutisch relevanter Zielstrukturen eingesetzt werden:
Identifizierbare Zielstrukturen:
- Immun-Checkpoint-Rezeptoren (PD-1)
- Zelladhäsionsproteine (z.B. Nectin-4)
- Transmembranproteine (z.B. HER2)
Insbesondere im Kontext der zunehmenden Verfügbarkeit von Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten ist die Identifikation der entsprechenden Zielstrukturen von hoher therapeutischer Relevanz.
Molekulargenetische Analyseverfahren
Darüber hinaus erfolgt eine weiterführende molekulargenetische Analyse des Tumorgewebes. Hierbei kommen unterschiedliche Verfahren zum Einsatz, die sich hinsichtlich Komplexität und Aussagekraft unterscheiden.
Analysemethoden:
- Gezielte Analyse auf Mutationen, Deletionen oder Translokationen
- Globale Beurteilung der DNA hinsichtlich gestörter DNA-Reparatur
- Tests auf Mikrosatelliteninstabilität (MSI)
- Bestimmung der Tumormutationslast (TMB)
Multigene Tumorpanels
Zur Detektion pathologischer Genalterationen kommen meist multigene Tumorpanels zum Einsatz, wobei das TSO-500-Panel mit insgesamt 523 Genen eines der am häufigsten verwendeten Panels darstellt.
Sequenzierungsverfahren
Verfügbare Methoden:
- TSO-500-Panel mit 523 Genen (am häufigsten verwendet)
- Whole-Exome-Sequencing (Sequenzierung aller Exome)
- Whole-Genome-Sequencing (Sequenzierung des gesamten Genoms)
Die hierbei gewonnenen Ergebnisse werden mit etablierten Datenbanken abgeglichen, in denen bekannte Allelvarianzen hinterlegt sind. Auf diese Weise können Mutationen identifiziert werden, die von der Norm abweichen und potenziell Einfluss auf die Tumorgenese haben.
Bewertung genetischer Alterationen
Im Anschluss erfolgt die Bewertung der biologischen und klinischen Relevanz der nachgewiesenen Genalterationen. Nicht jede genetische Veränderung führt zwangsläufig zu einer funktionellen Proteinveränderung oder besitzt therapeutische Bedeutung.
Pathogen relevante Alterationen
Pathogen relevant sind insbesondere Alterationen, die funktionell entscheidende Proteinbereiche betreffen:
Funktionell entscheidende Veränderungen:
- Nonsense-Mutation (Einführung eines vorzeitigen Stoppcodons)
- Frameshift-Mutation (Leserastersverschiebung)
- Aktivierende Veränderungen in Protoonkogenen
FGFR-Alterationen beim Urothelkarzinom
Darüber hinaus sind aktivierende Veränderungen in Protoonkogenen von Bedeutung, da sie zu einer unkontrollierten Enzymaktivität und damit zugesteigerter Zellproliferation führen können. Ein Beispiel hierfür sind FGFR-Alterationen beim Urothelkarzinom, die zu einer vermehrten Aktivierung des FGFR-Signalweges führen.
Klassifizierung der Pathogenität
Die potenzielle pathogene Relevanz von Mutationen wird anhand definierter Kriterien auf einer Skala von 1 bis 5 bewertet:
Bewertungsskala:
- Klasse 1-3: Nicht als therapeutische Zielstrukturen geeignet
- Klasse 4: Wahrscheinlich pathogen
- Klasse 5: Pathogen
- Nur Alterationen der Klassen 4 und 5 kommen als potenzielle therapeutische Zielstrukturen infrage
Das molekulare Tumorboard (MTB)
Werden solche relevanten Genalterationen identifiziert, erfolgt eine strukturierte interdisziplinäre Aufarbeitung der Befunde im molekularen Tumorboard (MTB).
Zusammensetzung des MTB
Im MTB prüfen speziell geschulte Experten die therapeutischen Optionen:
Beteiligte Fachrichtungen:
- Uroonkologen
- Onkologen
- Pathologen
- Molekularpathologen
- Humangenetiker
- Bioinformatiker
Aufgaben des molekularen Tumorboards
Das MTB prüft, ob die identifizierten Genalterationen folgende Möglichkeiten eröffnen:
Therapieoptionen:
- Leitliniengerechte Therapie (z. B. BRCA1/2-Mutation beim mCRPC)
- Alternative, gegebenenfalls tumorentitätsübergreifende Therapieansätze
- Geeignete klinische Studien
Parallel erfolgt die systematische Suche nach geeigneten klinischen Studien.
Individuelle Empfehlungen
Ein weiterer zentraler Aspekt ist die Bewertung der humangenetischen Relevanz der Befunde.
Hinweise auf hereditäre Tumorsyndrome
Insbesondere folgende Mutationen können Hinweise auf ein hereditäres Tumorsyndrom geben:
Relevante Genmutationen:
- Tumorsuppressorgene: TP53, BRCA1/2
- Mismatch-Repair-Gene: MLH1, MSH2, MSH6, PMS2
- Aktivierende Keimbahnmutationen in Protoonkogenen wie RET
Bei entsprechendem molekularem Befund und passender klinischer Konstellation wird daher eine humangenetische Beratung mit gegebenenfalls anschließender Keimbahnmutationstestung empfohlen.
Patientenberatung nach MTB-Beschluss
Nach Besprechung im molekularen Tumorboard erfolgt in der Regel eine individuelle Beratung der Patienten zu möglichen neuen Therapieoptionen sowie zu relevanten Aspekten des weiteren Therapieverlaufs.
Entscheidungsgrundlagen:
- Aktuelle Therapiesituation
- Individuelle Lebenssituation
- Persönliche Präferenzen der Betroffenen
Dabei ist es essenziell, die Empfehlungen des molekularen Tumorboards stets im Kontext der aktuellen Therapie, der individuellen Lebenssituation und der persönlichen Präferenzen der Betroffenen zu berücksichtigen.
Matthias Jahnen, Janina Juliette Werner
