Nach Enfortumab/Pembrolizumab: Neue Standards in der perioperativen Therapie

Das muskelinvasive Harnblasenkarzinom (MIBC) bleibt trotz chirurgischer Fortschritte eine der onkologischen Erkrankungen mit hohem Rezidiv- und Progressionsrisiko. Die 5-Jahres-Überlebensrate lag bislang über alle ­pathologischen Tumorstadien hinweg derzeit bei maximal 66 % [1 – 3].

Lange Zeit war die perioperative Therapie stark limitiert. Eine systematische De-novo-Literaturrecherche zeigte, dass eine neoadjuvante platinhaltige Kombinationschemotherapie vor der Zystektomie die Gesamtmortalität um 14 % (95 %-KI 2 – 25 %) relativ senkt, bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 6,4 Jahren.
Die selbe Analyse zeigte, dass eine adjuvante platinhaltige Kombinations-Chemotherapie zu einer relativen Reduktion der Gesamtmortalität von 26 % (95 % KI 1 – 45 %) während einer medianen Nachsorgezeit von 2,5 bis 5,75 Jahren führt. Diese Daten beziehen sich jedoch ausschließlich auf cisplatinbasierte Kombinationen, also auf Patientinnen und Patienten mit ausreichender Nierenfunktion (GFR > 60 ml / min / 1,73 m²) und gutem Allgemeinzustand (ECOG 0 – 1) 4, 5.
Erst mit der Einführung eines evidenzbasierten perioperativen Chemo-Immuntherapie-Regimes mit Durvalumab steht für MIBC nun ein potenziell paradigmatischer Therapieansatz zur Verfügung, der über den bisherigen Standard (neoadjuvante Chemotherapie plus Zystektomie) hinausgeht.
Ende 2024 wurden erstmals Er­gebnisse des NIAGARA-Trials (NCT03732677) vorgestellt. Die Studie zeigte, dass die Kombination aus neoadjuvanter Chemotherapie (Gemcitabin + Cisplatin) mit Durvalumab, gefolgt von adjuvanter Durvalumab-Monotherapie nach radikaler Zystektomie, das ereignisfreie Überleben (EFS) signifikant verlängert und das Risiko für Progression, Rezidiv oder Tod um rund 32 % reduziert.
Auch das Gesamtüberleben (OS) war verbessert (Risiko-Reduktion ~ 25 %). Die pathologische Komplettremissionsrate (pCR) lag im Kombinationsarm bei 37 % versus 27 % in der Kontrollgruppe (nur Chemotherapie). Auf Basis dieser Daten wurde Durvalumab als erste perioperative Immuntherapie für resezierbares MIBC zugelassen – in der Europäischen Union am 7. Juli 2025 und in den USA durch die FDA am 28. März 2025 6.
Trotz dieser vielversprechenden Ergebnisse bleibt ein entscheidendes Problem bestehen: Nur ein Teil der Patientinnen und Patienten ist für eine cisplatinbasierte neoadjuvante Chemotherapie geeignet.
In der CheckMate 274-Studie konnte Nivolumab als adjuvante Therapie nach radikaler Zystektomie (ggf. nach neoadjuvanter Chemotherapie) bei Hochrisiko-MIBC das krankheitsfreie Überleben deutlich verbessern (median 22,0 vs. 10,9 Monate, HR ≈ 0,71), insbesondere bei PD-L1-positiven Tumoren.
Dies führte zur Zulassung der ersten adjuvanten Immuntherapie für Patientinnen und Patienten mit hohem Rezidivrisiko nach MIBC-Resektion (FDA 2021, EMA 2022), allerdings mit der Einschränkung, dass ein PD-L1-positiver Nachweis erforderlich ist (PD-L1 Expression ≥ 1 % (TPS) 7.
Mit der Einführung der Kombination aus Enfortumab Vedotin (EV) – einem Antikörper-Wirkstoff-Konjugat – und Pembrolizumab (P) – einem PD-1-Checkpoint-Inhibitor – hat sich das therapeutische Spektrum grundlegend erweitert 8. In der EV-303-Studie bietet diese Kombination für cisplatinungeeignete Patientinnen und Patienten erstmals eine vielversprechende perioperative Therapieoption.
Sie zeigte signifikante Vorteile beim ereignisfreien Überleben (74,7 % im Kombinationsarm vs. 39,4 % nach alleiniger Operation) (▶ Abb. 1), beim Gesamtüberleben sowie bei der Rate pathologischer Komplettremissionen. Das Gesamtüberleben (nach zwei Jahren) konnte um etwa 50 % gesenkt werden (HR 0,50; 95 %-KI 0,33 – 0,74; p < 0,0002).
Die pathologische Komplettremissionsrate betrug beeindruckende 57,1 % unter EV + Pembrolizumab vs. 8,6 % nach alleiniger Operation (▶ Abb. 2, S. 33) 9. Besonders wichtig: EV + P ist wirksam bei Patientinnen und Patienten, die keine cisplatinbasierte Chemotherapie erhalten können, und deckt damit einen großen Teil der MIBC-Population ab.
Mit großer Spannung werden daher 2026 die Ergebnisse der EV-304-Studie erwartet, die die Kombination aus Enfortumab Vedotin und Pembrolizumab mit der Standard-neoadjuvanten Chemotherapie (Gemcitabin + Cisplatin) bei cisplatingeeigneten Patientinnen und Patienten mit MIBC vergleichen wird 10.

ctDNA als Steuerungs­instrument

Die Integration von ctDNA in das perioperative Management von MIBC könnte künftig die Therapie individualisieren, die Prognose verbessern und die klinische Entscheidungsfindung zwischen Chemotherapie, Immuntherapie oder neuartigen ADC-Immuntherapie-Kombinationen (z. B. EV + Pembrolizumab) erleichtern. Klinische Studien, die ctDNA-gesteuerte Therapiealgorithmen prüfen, sind derzeit in Planung und könnten in den nächsten Jahren die Standardversorgung verändern [14].
CtDNA hat das Potenzial, das Management von MIBC insbesondere in folgenden Bereichen zu verbessern:
Risikostratifizierung nach­­ ­Zystektomie,
personalisierte adjuvante ­Therapieentscheidungen,
Früherkennung von Rezidiven.
Studien zeigen, dass Patientinnen und Patienten mit nachweisbarer postoperativer ctDNA ein deutlich höheres Risiko für Rezidive und Metastasen haben.
Die TOMBOLA-Studie untersucht die Rolle von ctDNA als Biomarker für minimale Residualerkrankung (MRD) bei MIBC nach neoadjuvanter Chemotherapie und radikaler Zystektomie. Postoperativ waren etwa 56 % der Patientinnen und Patienten ctDNA-positiv und damit Hochrisiko-Patientinnen und Patienten für Rezidive, während ctDNA-negative Patientinnen und Patienten nur selten Rückfälle (3 %) entwickelten.
In dieser Analyse veränderte sich der ctDNA-Status im Verlauf oft zuerst, deutlich vor radiologisch nachweisbarem Rückfall (Median „Lead Time“ zwischen ctDNA-Nachweis und bildgebender Diagnose: zwischen 101 und 932 Tagen). Eine ctDNA-Clearance — also das Verschwinden von ctDNA im Blut während der Therapie — war mit deutlich besseren Überlebenschancen assoziiert (DFS: HR ≈ 0,26; OS: HR ≈ 0,14 in einer Auswertung) bei adjuvanter Immuntherapie. [11].
Ähnliche Ergebnisse zeigen Subanalysen der IMvigor010-Studie: CtDNA-positive Patientinnen und Patienten profitierten besonders von adjuvanter Immuntherapie, während ctDNA-negative Patientinnen und Patienten keinen Überlebensvorteil hatten. Bei ctDNA-positiven Patienten reduzierte Atezolizumab das Risiko für Tod deutlich (OS HR = 0,59; 95 %-KI 0,42 – 0,83), bei ctDNA-negativen Patientinnen und Patienten gab es keinen Vorteil (OS: HR = 1,31).
Eine ctDNA-Clearance während der Therapie war mit verbessertem DFS (HR ≈ 0,26; 95 %-KI 0,12 – 0,56) und OS (HR ≈ 0,14; 95 %-KI 0,03 – 0,59) verbunden [12, 13].
Dynamisches ctDNA-Monitoring ermöglicht zudem eine frühzeitige Erkennung von Tumorprogression oder Resistenz und kann Therapieanpassungen rechtzeitig anzeigen, z. B. Wechsel von Chemotherapie zu Immuntherapie oder Teilnahme an klinischen Studien mit neuen perioperativen Regimen.
Herausforderungen bestehen weiterhin: Sensitivität und Spezifität hängen von Tumorlast, ctDNA-Freisetzungsrate und Analysemethode ab. Standardisierte Protokolle für Messung und Interpretation fehlen bisher, und Kosten sowie Verfügbarkeit hochsensitiver Technologien (z. B. NGS-Paneltests) begrenzen aktuell den Routineeinsatz.
Zukünftige Studien werden zeigen, ob ctDNA als standardisierte Methode in Leitlinien integriert werden kann und ob eine ctDNA-gesteuerte Therapie die Prognose von MIBC-Patientinnen und Patienten weiter verbessert.

Was kommt nach Enfortumab Vedotin / Pembrolizumab (EV / P)?

Mit der möglichen Zulassung oder Etablierung von EV / P im perioperativen Setting stellt sich die Frage, welche Therapien nachfolgend sinnvoll sein könnten — insbesondere bei Residualtumor, Progression oder unzureichender pathologischer Komplettremission. Die Auswahl der nachfolgenden Strategien hängt von Tumorcharakteristika, Residualtumorstatus, Patientenzustand sowie molekularen Profilen ab.
Aktuell ist unklar, wann ein Rezidiv erneut mit EV / P behandelt werden könnte, da nur wenige nachfolgende Therapien bisher direkt nach EV / P evaluiert wurden. Viele der verfügbaren Optionen wurden unter unterschiedlichen Ausgangspunkten getestet, was direkte Vergleiche erschwert.

Daher bleibt derzeit offen, welche Therapiesequenz im Anschluss an EV / P die besten Ergebnisse liefert. Zukünftige Studien werden entscheidend klären, welche Sequenzen oder Kombinationen am effektivsten sind.

FGFR-Alteration

Erdafitinib ist ein oraler FGFR-Inhibitor, der gezielt Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom mit FGFR-Alteration behandelt. In klinischen Studien zeigte Erdafitinib bei diesen molekular definierten Patientengruppen objektive Ansprechraten von rund 40 %, insbesondere bei Patienten, die auf Immuntherapie refraktär waren. Die Zulassung basiert auf dieser gezielten Therapieoption [15, 16].

HER2 bei Blasenkarzinom

HER2 (ERBB2) ist ein Wachstumsfaktor-Rezeptor, der bei einem Teil der Urothelkarzinome über­ex­primiert oder amplifiziert ist. HER2-gerichtete Therapien, wie Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (z. B. Trastuzumab Deruxtecan) oder Tyrosinkinase-Inhibitoren, werden derzeit in klinischen Studien geprüft.
Erste Ergebnisse zeigen vielversprechende Ansprechraten, insbesondere bei metastasierten Tumoren mit HER2-Überexpression oder -Mutation. Für Trastuzumab-Deruxtecan (T-DXd) liegen Wirksamkeitsdaten beim metastasierten urothelialen Karzinom (Blasenkarzinom) aus der Phase-II-Basket-Studie DESTINY-PanTumor02 vor. In dieser Studie wurden vorbehandelte Patientinnen und Patienten mit HER2-expressiven soliden Tumoren (IHC ≥ 2+) eingeschlossen, darunter auch Patienten mit urothelialem Karzinom.
In der Subgruppe der Patienten mit urothelialem Karzinom (n ≈ 40) wurde eine bestätigte objektive Ansprechrate (ORR) von etwa 50 % berichtet, bestehend überwiegend aus partiellen Remissionen und einem kleinen Anteil kompletter Remissionen.
Besonders hohe Ansprechraten zeigten sich bei Tumoren mit hoher HER2-Expression (IHC 3+), mit einer in der Gesamtpopulation berichteten ORR von über 60 %. Die Ansprechen waren klinisch relevant und teilweise langanhaltend [17, 18].
Da es sich um eine nicht randomisierte Basket-Studie handelt, sind die Ergebnisse als explorativ zu bewerten. Prospektive, tumorentitätsspezifische Phase-III-Daten für das urotheliale Karzinom liegen bislang nicht vor.
Auf dem ESMO-Kongress 2025 wurden Ergebnisse der chinesischen randomisierten Phase-III-Studie RC48-C016 vorgestellt, die HER2-gerichteten Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Disitamab Vedotin (RC48) und dem PD-1-Inhibitor Toripalimab mit einer platinbasierten Standardchemotherapie in der Erstlinie verglichen.
Die Kombinationstherapie verbesserte das progressionsfreie Überleben signifikant (median 13,1 vs. 6,5 Monate; HR 0,36) sowie das Gesamtüberleben (31,5 vs. 16,9 Monate; HR 0,54).
Zudem zeigte sich eine hohe objektive Ansprechrate um 76,3 % und eine geringere Rate schwerer Nebenwirkungen (Grad ≥ 3: 55 % vs. 87 %) [19]. HER2 stellt damit ein potenzielles Ziel für personalisierte Therapien beim Blasenkarzinom dar.

Gemcitabin-Platin nach Enfortumab Vedotin / Pembrolizumab

Bei Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom, die nach Immuncheckpointinhibitoren (z. B. Pembrolizumab) und / oder Enfortumab Vedotin progressiv bleiben, kann eine klassische cisplatin- oder carboplatinbasierte Chemotherapie (Gemcitabin + Platin) als „salvage“-Option eingesetzt werden.
Klinische Daten zeigen, dass diese Sequenz noch Ansprechraten von ca. 20 – 30 % erzielen kann, insbesondere bei platin-geeigneten Patientinnen und Patienten [20, 21].

Taxanbasierte Chemotherapie beim Blasenkarzinom

Taxanbasierte Chemotherapie zeigt beim fortgeschrittenen urothelialen Karzinom moderate Ansprechraten. In einer Phase-II-Studie mit Paclitaxel plus Gemcitabin erzielten 54 % der Patienten eine objektive Response (n = 54) [22]. Als Single-Agent erreichten Paclitaxel oder Docetaxel in platinrefraktären Patienten ORR von etwa 10 – 30 % [23, 24].
In der Phase-II-Studie BL.12 zeigte Paclitaxel eine ORR von 22 – 25 % [25, 26], während die Kombination Docetaxel plus Avelumab in einer Phase-I/IB-Kohorte eine ORR von 52 % erzielte [27]. Insgesamt unterstreichen die Daten, dass Taxane in Kombination mit Gemcitabin oder Immuncheckpoint-Inhibitoren die höchste Wirksamkeit erzielen, während die Monotherapie moderat aktive Ansprechraten zeigt.

Trop-2 bei Blasenkarzinom

Trop-2 ist ein Oberflächenantigen, das bei vielen Urothelkarzinomen hochreguliert ist und als Ziel für Antikörper-Wirkstoff-Konjugate dient. Sacituzumab Govitecan (SG), ein Trop-2-gerichtetes ADC. In der Phase-II-Studie TROPHY-U-01 (Cohort 1) erreichte SG als Monotherapie nach platinbasierter Chemotherapie und Checkpoint-Inhibition eine objektive Ansprechrate (ORR) von 27 %, bei einem medianen progressionsfreien Überleben (PFS) von 5,4 Monaten und einem medianen Gesamtüberleben (OS) von 10,9 Monaten [28, 29].
Bei cisplatin-ungeeigneten Patienten (Cohort 2, ohne vorherige Chemotherapie) wurde eine ORR von 32 % berichtet [30]. In der Kombination mit Pembrolizumab (Cohort 3) konnte die ORR auf 41 % gesteigert werden, einschließlich kompletter Remissionen [31].
Demgegenüber zeigten Real-World-Daten bei Patienten, die SG nach Vorbehandlung mit Enfortumab Vedotin erhielten, eine deutlich niedrigere ORR von etwa 11 %, was auf eine reduzierte Wirksamkeit in späteren Therapielinien hinweist [32].

TIM-3-, LAG-3- und TIGIT-Inhibitoren bei Blasenkarzinom

Diese Immuncheckpointinhibitoren zielen auf alternative negative Regulatoren der T-Zell-Aktivierung ab und könnten die Wirksamkeit von PD-1 / PD-L1-­Inhibitoren ergänzen oder überwinden, insbesondere bei Patienten mit Immuntherapie-Refraktärität.
Klinische Studien prüfen Kombinationen mit bestehenden Checkpointinhibitoren, um die antitumorale Immunantwort zu verstärken. Obwohl TIM3, LAG3 und TIGIT vielversprechende zusätzliche Immuncheckpoints im Blasenkarzinom darstellen, liegen derzeit keine publizierten, UC-spezifischen objektiven Ansprechraten aus größeren klinischen Studien vor.
Die bisherigen Daten stammen aus frühen Phasen oder Kombinationsansätzen in heterogenen Tumorpopulationen und müssen erst durch gezielte PhaseII / IIIStudien validiert werden [33].

Fazit: Der Standard hat sich verschoben – und wird sich weiter verschieben

Die Einführung von Enfortumab Vedotin plus Pembrolizumab markiert einen bedeutenden Fortschritt in der perioperativen Therapie des MIBC. Die Kombination bietet erstmals eine hochwirksame Option auch für Patientinnen und Patienten, die keine cisplatinbasierte Therapie erhalten können.
Doch die Entwicklung steht erst am Anfang:
neue Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADCs),
die Integration prädiktiver Biomarker wie ctDNA,
multimodale Behandlungsstrategien und
neue Immuncheckpoint-Kombinationen
werden das therapeutische Feld in den kommenden Jahren weiter verändern.
Der zukünftige Standard wird dabei vermutlich nicht aus einer einzelnen Therapie bestehen, sondern aus einem individualisierten Behandlungskonzept – abgestimmt auf Tumorbiologie, Risikoprofil, Biomarkerstatus und patientenspezifische Faktoren.
Die perioperative Therapie des MIBC befindet sich in einer hochdynamischen Phase, und EV + Pembrolizumab stellt erst den ersten großen Schritt in eine neue Ära hochpersonalisierter, multimodaler Behandlung dar.

Autorin: Séverine Banek

Literatur unter www.uroforum.de