Neoadjuvante Systemtherapie vor Zystektomie: Wie häufig beim Urothelkarzinom?

Seit Mai 2018 werden im Rahmen der VERSUS-Studie alle uro-onkologischen Tumorentitäten prospektiv in einer standardisierten und unabhängigen Datenbank der Deutschen Uro-Onkologen (d-uo) erfasst. Die Daten­erhebung erfolgt auf Grundlage der gesetzlich vorgeschriebenen Krebsregistermeldung nach dem ADT / GEKID-Datensatz, der zugleich die Basis der vorliegenden Analyse zum Urothelkarzinom der Harnblase bildet.

In die Untersuchung wurden insgesamt 7.472 Patienten mit histologisch gesichertem Urothelkarzinom der Harnblase eingeschlossen. Im Vergleich zu internationalen Registern zeigt die d-uo-Kohorte eine vergleichbare Verteilung hinsichtlich des Patientenalters, der TNM-Klassifikation sowie der angewandten therapeutischen Verfahren. Auffällig ist jedoch eine Unterversorgung der Patienten mit einer neoadjuvanten Systemtherapie vor Zystektomie. In unserer Datenbank wurde lediglich bei 11,8 % eine solche Therapie in Tumorstadien (T2 –  T4N0M0) durchgeführt. Diese Ergebnisse unterstreichen den hohen Stellenwert nationaler Registerdaten für die Beurteilung der Versorgungsrealität in der Uroonkologie. Sie bilden zugleich eine wertvolle Grundlage für zukünftige Qualitätssicherungsmaßnahmen und klinische Studien.

Einleitung

Das Urothelkarzinom der Harnblase stellt eine der häufigsten urologischen Tumorerkrankungen dar und erfordert ein multidisziplinäres Behandlungskonzept. In Deutschland machen urologische Tumorerkrankungen etwa 39 % aller Krebserkrankungen bei Männern und etwa 4 % aller Krebserkrankungen bei Frauen aus. Damit ist das Urothelkarzinom hierzulande hinsichtlich der Inzidenz das fünfthäufigste Karzinom. Wir sehen 30.840 Neuerkrankungen pro Jahr. Dabei liegt das mittlere Alter bei der Erstdiagnose bei 76 Jahren bei Frauen und 74 Jahren bei Männern.

Das Risiko, an einem Urothelkarzinom zu versterben, wenn es zu einem systemischen Rezidiv kommt, ist hoch. Aus diesem Grund nehmen perioperative Konzepte, die das Gesamtüberleben um die kurativ intendierte Zystektomie verbessern, einen zunehmenden Stellenwert im Rahmen eines multimodalen Konzepts beim Urothelkarzinom ein.

Die neoadjuvante cisplatinbasierte Chemotherapie stellt bei geeigneten Patientinnen und Patienten mit muskelinvasivem Harnblasenkarzinom den evidenzbasierten Therapiestandard dar. Eine adjuvante systemische Therapie kommt hingegen nur bei ausgewählten Hochrisikokonstellationen nach Zystektomie in Betracht und umfasst – abhängig von der Cisplatin-Eignung und dem pathologischen Befund – entweder eine cisplatinbasierte Chemotherapie oder eine Immuncheckpoint-­Inhibition.

Dennoch wird diese nicht in dem Maße durchgeführt, wie es die Leitlinien empfehlen. Die VERSUS-Studie von d-uo analysiert die Versorgungsrealität dieser Behandlungsformen und liefert wertvolle Erkenntnisse zur Optimierung der onkologischen Versorgung.

Methodik

Die VERSUS-Studie ist eine nicht ­interventionelle, prospektive, multizentrische nationale Registerstudie, die seit Mai 2018 rekrutiert. Ziel ist die Dokumentation und deskriptive statistische Auswertung der Diagnostik, des Behandlungsverlaufs und der Nachsorge uro-onkologischer Patienten.

Alle Patienten mit einer urologischen Tumorerkrankung werden in die Studie eingeschlossen, wobei ein besonderer Fokus bei dieser Auswertung auf das muskelinvasive Urothelkarzinom (MIBC) gelegt wird. Die Studie ist offen für niedergelassene Urologen, rekrutiert fortlaufend und wird regelmäßig ausgewertet. Die Basis dieses Studienprotokolls stellt die für alle Behandler verpflichtende Krebsregistermeldung dar.

Ein Vergleich der Patientenzahlen der einzelnen Tumorentitäten mit den Daten des Robert-Koch-Instituts (RKI) sowie internationalen Registern zeigt, dass die d-uo-­Datenbank einen repräsentativen Querschnitt uro-onkologischer Erkrankungen abbildet.

Dadurch können belastbare Aussagen über die tatsächliche Versorgungssituation sowohl in Kliniken als auch in urologischen Praxen getroffen werden. Besonderes Interesse gilt dabei der Frage, inwieweit empfohlene Qualitätsstandards im Behandlungsalltag – etwa im Hinblick auf die Umsetzung von Leitlinienempfehlungen – tatsächlich eingehalten werden.

Neoadjuvante Chemotherapie vor radikaler Zystektomie in der VERSUS-Studie

Zwischen Mai 2018 und August 2025 wurden 31.419 Patienten mit der Erstdiagnose einer urologischen Tumorerkrankung dokumentiert. Bei 7.472 Patienten (23,7 %) lag ein Urothelkarzinom vor. Von 2.991 operativen Eingriffen waren 457 (15,3 %) radikale Zystektomien (RZE). Die Verteilung der TNM-Stadien gestaltete sich wie folgt: Ta in 8,8 %, T1 in 24,8 %, T2 in 53,5 %, T3 in 4,4 %, T4 N0 M0 in 1,3 %, T1 – 4 N 1 – 3 in 5,9 % und T1 – 4 M1 in 1,3 % (keine Angabe in 15,3 %).

Bei 54 Patienten (11,8 %) erfolgte vor der radikalen Zystektomie eine neoadjuvante Systemtherapie, davon in 66,7 % eine Chemotherapie (55,6 % Gemcitabine / Cisplatin, 3,7% Gemcitabin / Carboplatin, 1,8 % Gemcitabin-Mono, 1,8 % Carboplatin-Mono, 3,8 % keine Angabe) und in 8,1 % eine Checkpoint-Inhibitor-Therapie. Der mediane Zeitraum zwischen der Chemotherapie und der Zystektomie betrug im Median 121 Tage respektive 16 Wochen. Laut Leitlinienempfehlungen sollte diese Zeitspanne 6 bis 12 Wochen betragen.

Diskussion

Die aktuelle S3-Leitlinie empfiehlt eine neoadjuvante Chemotherapie für alle Patienten ab T2 (≥ T2, N0– / N+, M0) -Stadien, sofern sie für eine Cisplatin-basierte Therapie geeignet sind.

Die niedrige Rate an neoadjuvanten Chemotherapien in unserer Analyse zeigt, dass diese Therapie-Regime trotz ihrer nachgewiesenen Überlebensvorteile in der breiten Anwendung in Deutschland weiterhin unterrepräsentiert und wenig akzeptiert sind.

Internationale Vergleiche zeigen deutlich höhere Behandlungsraten: In den USA erhalten bis zu 26 % der Patienten eine neoadjuvante Chemotherapie. Dies legt nahe, dass Barrieren in der Umsetzung bestehen, die möglicherweise durch mangelndes Bewusstsein, organisatorische Herausforderungen bedingt sind oder aus Furcht vor vermehrten Komplikationen sowie Zeitverlust bis zur Operation.

Diesbezüglich konnten Bolenz et al. gerade erst in einer evidenzbasierten Analyse zeigen, dass es durch die Durchführung einer neoadjuvanten Chemotherapie weder zu einer Verzögerung der Zystektomie noch zu vermehrten Operationskomplikationen kommt. Aber auch pekuniäre Überlegungen durch eine Unterdeckung der Chemotherapie im GKV-System stehen oftmals der Durchführung einer ambulanten Chemotherapie entgegen.

Dennoch sollte sich jeder Behandler darüber im Klaren sein, dass es einen deutlichen Unterschied an Lebenzzeitverlust für den Patienten bedeuten kann, wenn er vor radikaler Zystektomie auf eine neoadjuvante Chemotherapie verzichtet. M. Longoni et al. konnten unlängst in einer großen Datenbankanalyse zwischen 2004  und 2021 an 5.443 Patienten nachweisen, dass dem Patienten mit alleiniger Zystektomie im Median 3,3 Jahre Überlebenszeit verloren gehen gegenüber 1,5 Jahren Überlebenszeitverlust mit neoadjuvanter Chemotherapie.

Verglichen mit internationalen Studien fällt auf, dass die Durchführung der neoadjuvanten Chemotherapie in Deutschland deutlich seltener erfolgt. In den USA und Kanada liegt die Rate der neoadjuvanten Chemotherapie nach Zlotta et al. vor Zystektomie bei bis zu 59 %, während sie in der VERSUS-Studie nur 11,8 % beträgt.

Die Daten aus dem SEER-Register der USA sowie dem Krebsregister Österreichs zeigen, dass in diesen Ländern ein stärkerer Fokus auf multimodale Therapieansätze gelegt wird. Auch in der Praxis der Veterans Affairs Krankenhäuser in den USA zeigt sich eine deutlich höhere Umsetzung der Leitlinienempfehlungen bezüglich der Chemotherapie.

Folgende Faktoren könnten aktuell einer weiteren Verbreiterung dieser multimodalen Therapiekonzepte entgegenstehen:

• Mangelndes Bewusstsein und Zurückhaltung der Ärzte: Trotz der evidenzbasierten Vorteile werden neoadjuvante und simultane Therapien zu selten angeboten.
• Organisatorische Herausforderungen: Zeitliche Engpässe zwischen Diagnose und geplanter Operation können dazu führen, dass die Chemotherapie nicht mehr in das Zeitfenster passt.
• Erstattungsstrukturen: Die finanzielle Vergütung für aufwendige multimodale Therapieansätze könnte verbessert werden.

Schlussfolgerung

Die Daten der VERSUS-Studie veranschaulichen eine deutliche Unterversorgung im Bereich der neoadjuvanten Chemotherapie beim Urothelkarzinom in Deutschland. Eine verstärkte Implementierung der S3-Leitlinienempfehlungen könnte die Prognose der Patienten erheblich verbessern.

Die Zukunft sollte sich auf Maßnahmen zur Verbesserung der Umsetzung konzentrieren, darunter eine stärkere ärztliche Aufklärung, eine bessere interdisziplinäre Zusammenarbeit und möglicherweise Anreize durch angepasste Vergütungsmodelle. Nur durch konsequente Umsetzung der evidenzbasierten Empfehlungen kann die onkologische Versorgung in Deutschland in der Breite auf internationales Niveau gehoben werden.

Es ist zu erwarten, dass sich die perioperative Systemtherapie des muskelinvasiven Harnblasenkarzinoms in den kommenden Jahren weiterentwickeln wird. Dazu zählen insbesondere neue Evidenzen zum Einsatz von Immuntherapien in der Neoadjuvanz sowie die potenzielle Einführung zusätzlicher Wirkstoffklassen wie Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADC) in ausgewählten klinischen Situationen.

Diese Entwicklungen könnten die therapeutische Effektivität erhöhen, werden jedoch zugleich eine noch differenziertere und individualisierte Therapieplanung im interdisziplinären Tumorboard erforderlich machen.

Die Ergebnisse der VERSUS-Studie liefern wertvolle Erkenntnisse zur tatsächlichen Versorgung und könnten als Grundlage für zukünftige Qualitätsverbesserungen dienen.

Eine stärkere Einbindung von Patienten in Entscheidungsprozesse und eine intensivere interdisziplinäre Zusammenarbeit (Tumorboard) könnten dazu beitragen, die Chemotherapie-Raten in Deutschland deutlich zu erhöhen.