Neue Leitlinie setzt Maßstab für Präzisionsonkologie

Unter welchen Voraussetzungen ist bei einer Tumorerkrankung eine breite molekulare Diagnostik sinnvoll, und was kann diese im Hinblick auf eine personalisierte Therapie leisten? Konkrete Hilfestellung gibt die neue Onkopedia-Leitlinie Präzisionsonkologie, die von 19 Expertinnen und Experten aus deutschsprachigen onkologischen Zentren konsentiert und im Juli 2024 publiziert wurde [1].

Eine einheitliche Definition des Begriffs „Präzisionsonkologie” fehlt bislang. Die neue Onkopedia-Leitlinie zu diesem Thema [1] bezeichnet damit „den Einsatz einer breiten molekularen Tumorcharakterisierung mit dem Ziel einer personalisierten Therapiesteuerung”.

Die klinische Vorgehensweise bei soliden Tumoren orientiert sich damit nicht mehr nur an der einzelnen Krankheitsentität und dem, was über deren Epidemiologie, Prognose und Therapierbarkeit bekannt ist. Sie integriert zudem tumor-agnostische, das heißt entitätsunabhängige, Daten [2].

Präzisionsonkologie ist schon teilweise in den onkologischen Zentren angekommen. Bei einigen Tumorerkrankungen empfehlen die Leitlinien bereits eine breite molekulare Diagnostik in ausgewählten Situationen.

Beispielsweise sieht die aktuelle Onkopedia-Leitlinie zum Magenkarzinom [3] die Erarbeitung einer personalisierten Therapieempfehlung durch ein molekulares Tumorboard als Option für die Drittlinientherapie vor, unter der Voraussetzung, dass diese Therapieempfehlung sich auf ein Level of Evidence (LoE) von I oder II gemäß „European Society For Medical Oncology (ESMO) Scale for Clinical Actionability of molecular Targets” (ESCAT) 4 stützen kann [3].

Auch bei anderen Tumorentitäten wie dem Lungenkarzinom oder Krebs unbekannter Primärlokalisation (CUP-Syndrom) sind situationsbezogene, präzisionsonkologisch basierte, personalisierte Therapieoptionen bereits etabliert, und bei vielen Entitäten werden diese zunehmend berücksichtigt.

Für die konkrete Umsetzung einer präzisionsonkologischen Behandlung ist laut Leitlinie Präzisionsonkologie [1] eine bestimmte Abfolge an Arbeitsschritten notwendig (▶ Abb. 1), die im Folgenden näher erklärt und anhand eines Fallbeispiels anschaulich gemacht werden.

Auswahl der Patientinnen und Patienten

Bei klarer, leitlinienbasierter Indikationsstellung und entsprechender Zulassung – etwa bei typischer EGFR-Mutation beim NSCLC, BRAF-V600E-Mutation beim Melanom oder RET-Mutationen beim medullären Schilddrüsenkarzinom – genügt laut Präzisionsonkologie-Leitlinie [1] die Erörterung des weiteren Vorgehens in einem Organtumorboard.

Bei komplexen Befunden aber, zu denen die Leitlinien keine dezidierten Empfehlungen enthalten und die meist im Rahmen von Rebiopsien in der Rezidivsituation erhoben werden, sollte ein molekulares Tumorboard (MTB) eingeschaltet werden (▶ Abb. 2) [1].

Das deutsche Netzwerk für personalisierte Medizin (DNPM) formulierte folgende Zugangskriterien zu den MTBs an den von ihm zertifizierten Zentren für Personalisierte Medizin (ZPM) [5]:

• Fortgeschrittene oder seltene Krebserkrankung
• Leitliniengerechte Therapie absehbar durchlaufen
• Die betroffene Person kann nach Einschätzung der klinischen Parameter eine molekular geleitete Therapie erhalten und stimmt prinzipiell einer möglichen Therapie auf Basis der molekularen Befunde zu.

Die ESMO publizierte im Juli 2024 aktualisierte Empfehlungen zur Verwendung der Next-Generation Sequenzierung (NGS) bei Personen mit fortgeschrittenen Krebserkrankungen [6].

Demnach ist ein NGS nicht nur bei den bisherigen Standardanwendungen – dem nichtkleinzelligen Lungenkarzinom mit nichtplattenepithelialer Histologie (nsNSCLC) sowie Karzinomen von Prostata, Kolon und Rektum, Gallengängen und Ovarien – angezeigt, sondern auch bei fortgeschrittenem Mammakarzinom und bei seltenen Tumorerkrankungen wie gastrointestinalen Stromatumoren (GIST), Sarkomen, Schilddrüsenkarzinomen und Karzinomen mit unbekanntem Primärtumor (CUP).

Außerdem empfiehlt die ESMO bei metastasierten Tumoren NGS zur Detektion Tumor-agnostischer Alterationen, zu denen entsprechende zielgerichtete Therapien verfügbar sind [6]. Auf Basis dieser Empfehlungen kann man den breiten Einsatz des NGS in Deutschland rechtfertigen.

Die American Society of Clinical Oncology (ASCO) hat zur Gentestung bei fortgeschrittenen Krebserkrankungen bereits in 2022 vorläufige Empfehlungen auf Basis von Expertenmeinungen (Provisional Clinical Opinion) veröffentlicht [7].

Auch hier wird die Gensequenzierung empfohlen, wenn es eine entsprechende zielgerichtete Therapie gibt, und Multigenanalysen, wenn es mehrere zielgerichtete Therapien gibt. Zudem rechtfertige die Verfügbarkeit von Tumor-agnostischen zielgerichteten Therapien bei allen Tumorerkrankungen eine genetische Testung [7].

Eine wichtige Frage, die ebenfalls in der neuen Leitlinie Präzisionsonkologie adressiert wird: Kann die molekulare Analyse aus bereits vorliegendem Gewebe erfolgen oder ist dazu eine erneute Probenentnahme notwendig? Das ist oft nicht eindeutig zu beantworten und hängt unter anderem davon ab, ob Tumorgewebe aus der aktuellen Krankheitssituation vorhanden ist und ob eine in der letzten Therapielinie aufgetretene Resistenz als primär eingeschätzt wird, ohne erwartbare molekulare Veränderung.

Zudem eignet sich nicht jede Gewebeprobe für eine molekulare Testung. Wenn sie beispielsweise in Formalin fixiert ist, sind manche molekulare Testungen nicht möglich.

Bei manchen Fragestellungen können zur Genanalyse auch Liquid Biopsy-Techniken herangezogen werden. Diese können zwar viele molekulare Marker, besonders Fusionsgene und Amplifikationen, mit hoher Spezifität nachweisen, haben aber im Vergleich zur Bestimmung aus Gewebeproben eine niedrigere Sensitivität.

Derzeit kommen Liquid Biopsy-Techniken am ehesten in der Rezidivsituation bei erschwerter Biopsiedurchführung infrage, und im Rahmen von Studien zum Therapiemonitoring.

Molekulare Analyse

Molekulare Veränderungen, die einer zielgerichteten Therapie potenziell zugänglich sind, können unterschiedliche Komponenten der Zellregulation betreffen. Dem entsprechend kommen für die molekulare Analyse unterschiedliche Testverfahren infrage. So eignet sich für den Nachweis bekannter Varianten der Nukleinbasensequenz die Sangersequenzierung oder die NGS.

Strukturelle chromosomale Veränderungen wie Genamplifikationen oder -fusionen, die zu Verlust oder Dysregulation der Funktion des Genprodukts führen, sind mithilfe der Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) oder RNA-basierter DGS nachweisbar. Veränderungen in der Menge bestimmter Genprodukte, etwa infolge einer veränderten Expression, können u. a. in der klassischen Immunhistochemie abgebildet werden.

Mit Hochdurchsatzverfahren ist heute die gleichzeitige Detektion einer großen Zahl molekularer Marker möglich. Große NGS-basierte Genpanel erlauben auch die quantitative Beurteilung komplexer Biomarker, etwa der Tumormutationslast oder der Homologe-Rekombinationsdefizienz (HRD), die bioinformatisch aus den detektierten Veränderungen errechnet werden. Die Einzel-Gen-Sequenzierung, in der Regel im Sanger-Verfahren, wird zwar bei dezidierten Fragestellungen noch eingesetzt, tritt aber gegenüber der NGS zunehmend in den Hintergrund.

Bei der Auswahl des geeigneten Verfahrens sollte man molekulare Vorbefunde berücksichtigen. Es ergibt keinen Sinn, denselben Tumor mit demselben Panel erneut zu sequenzieren. Zudem sollte man die Vortestwahrscheinlichkeit der infrage kommenden molekularen Marker berücksichtigen.

Die Leitlinie Präzisionsonkologie gibt, überwiegend auf Populationsdaten basierend, zu jeder Tumorentität einschließlich CUP Mutationshäufigkeiten potenziell relevanter Gene an. ▶ Tabelle 1 zeigt beispielhaft die entsprechenden Daten für CUP, ergänzt durch Daten aus der CUPISCO-Studie [9] zur defizienten Mismatch-Reparatur und hohen Mikrosatelliten-Instabilität (MMRd/MSI-H).

Befunderstellung

Auch wenn nur ein einzelnes Gen angefragt ist, führen viele molekularpathologische Labore eine Panelsequenzierung durch. Entsprechend aktueller ESMO-Empfehlungen [10] sollte der Befundbericht u. a. auch genaue Angaben dazu enthalten, welches Verfahren verwendet wurde, welche Marker dieses umfasst und ob der Tumorzellanteil am Gewebe ausreichend hoch war, um verlässliche Aussagen zu treffen. Auch mögliche therapeutische Konsequenzen gehören laut ESMO in den Befundbericht [10].

Eine gute Orientierung zur funktionellen Bewertung molekularer Varianten geben die gemeinsam von Clinical Genome Resource (ClinGen), Cancer Genomics Consortium (CGC) und Variant Interpretation for Cancer Consortium (VICC) erarbeiteten und in 2022 publizierten Empfehlungen [11].

Klinische Annotation

Ziel der molekularen Testung ist, aus den detektierten molekularen Veränderungen therapierelevante Informationen zu erhalten. Die klinische Annotation einer Variante dient zu ihrer Bewertung als Biomarker. Nach Art der Information, die daraus gewonnen werden kann, können Biomarker klassifiziert werden als:

• diagnostisch: Art der Erkrankung,
• prognostisch: Krankheitsverlauf,
• prädiktiv: Wahrscheinlichkeit, auf eine bestimmte Therapie anzusprechen,
• pharmakogenomisch: Pharmakokinetik und Arzneimittelinteraktionen,
• prädisponierend: Wahrscheinlichkeit des Auftretens einer bestimmten Erkrankung.

Die Interpretation der Ergebnisse und ihre Einordnung in den klinischen Kontext mit dem Ziel einer Therapieempfehlung erfordert eine sorgfältige Analyse und sollte vor dem Zusammentreffen des molekularen Tumorboards erfolgen. Anhand von Registerdaten und mithilfe von Computeralgorithmen können die ermittelten molekularen Varianten gezielt nach potenziellen Biomarkern durchsucht werden. Wenn notwendig, kann man die identifizierten Biomarker im nächsten Schritt validieren [12].

Um den prädiktiven Wert eines Biomarkers einschätzen zu können, ist das Evidenzlevel (LoE, level of evidenz) relevant, mit dem dieser belegt wurde. In der Onkopedia-Leitlinie Präzisionsonkologie [1] werden dazu die von den Nationalen Zentren für Tumorerkrankungen (NCT) und dem Zentrum für Personalisierte Medizin (ZPM) erarbeiteten LoE [13] aufgeführt.

Als Goldstandard und LoE m1A gilt dabei, wenn in der gleichen Tumorentität der prädiktive Wert eines Biomarkers oder die klinische Wirksamkeit in einer Biomarker-stratifizierten Kohorte einer adäquat gepowerten prospektiven Studie oder Metaanalyse gezeigt wurde. Wenn beispielsweise die klinische Wirksamkeit einer Biomarker-basierten Therapie nur in einem oder mehreren Fallberichten bei einer anderen Tumorentität beobachtet wurde, entspricht das einem LoE von m2C [1, 13].

Ebenfalls gut validiert und praxistauglich ist die bereits erwähnte ESCAT-Einteilung [4]. Kommt eine molekular begründete Therapie infrage, dann sollte diese möglichst im Rahmen einer Studie erfolgen. Onkologische Studien im deutschsprachigen Raum sind u. a. bei www.quickqueck.de gelistet.

Die Integration einer Keimbahnanalyse parallel zur somatischen Tumorsequenzierung ist bei manchen Sequenzierungsverfahren technisch notwendig. Hierbei kann zudem geklärt werden, ob Varianten einen somatischen (= Tumor) oder Keimbahnursprung haben.

Ob das sinnvoll ist, hängt von der Art der Sequenzierung und der Wahrscheinlichkeit ab, mit der bestimmte Varianten in der Keimbahn vorkommen. Eine gute Orientierung dazu geben die auf Grundlage einer großen Registerstudie erarbeiteten Empfehlungen der ESMO Precision Medicine Working Group [14].

Molekulares Tumorboard und Therapieempfehlung

Eine abschließende Bewertung des molekularen Befunds und Beratung über das weitere therapeutische Vorgehen sollte in einem interdisziplinären molekularen Tumorboard erfolgen. Dieses trifft eine individualisierte Entscheidung auf Basis des aktuellen Wissensstands. Nach den DNPM-Kriterien [5] sollten mindestens folgende Disziplinen vertreten sein:

• Hämatologie und internistische Onkologie,
• nach Tumorentität zuständige Fachdisziplin,
• Pathologie,
• Molekularbiologie,
• Bioinformatik,
• Humangenetik,
• nach Bedarf: fallbezogen zuständige Fachdisziplinen und Radiologie.

Fazit und Ausblick

Präzisionsonkologie kann nur in einem mehrstufigen Prozess und in enger Zusammenarbeit verschiedener Fachdisziplinen praktisch umgesetzt werden. Die notwendige Multidisziplinarität kann nur über eine Vernetzung erreicht werden, nicht nur innerhalb einer Institution, sondern besonders auch zwischen mehreren Zentren.

Eine nationale und internationale Vernetzung ist auch wichtig, um die Daten aus den seltenen, nach molekularen Befunden gebildeten Subgruppen für aussagekräftige Studien zu bündeln.

PD Dr. Damian Rieke

Interessenkonflikte:
D. Rieke hat Berater- und/oder Vortragshonorare von Bayer, Eli Lilly, Bristol-Myers Squibb, Johnson & Johnson, Roche und BeiGene erhalten; Reisekostenzuschüsse von Bayer und Johnson & Johnson; sowie Forschungsgelder von SeaGen.

Literatur unter www.uroforum.de