Professor Gerd Pfeifer, Wissenschaftler im Bereich der Epigenetik am Van Andel Institute in Grand Rapids (Michigan, USA), ist davon überzeugt, dass durch oxidativen Stress verursachte DNA-Schäden an der Entstehung von Morbus Parkinson (Parkinson’s’ disease, PD) beteiligt sind.
Zu den bekannten Risikofaktoren für die Entstehung von PD zählen genetische Prädispositionen, ein höheres Alter (ü60) und Umwelteinflüsse. So kann die Exposition gegenüber bestimmten Chemikalien, wie dem Lösungsmittel Trichlorethylen (TCE), Parkinson begünstigen. Bei TCE-exponierten Personen steige das Risiko ein PD zu entwickeln um bis zu 70 % an, zitiert Pfeifer aus einer großen Kohortenstudie, die TCE-exponiertes und nicht exponiertes Personal aus dem Militär der USA berücksichtigte.[1] Als weitere Chemikalien mit mitochondrialer Toxizität, die in Verbindung mit PD gebracht werden können, erwähnt Pfeifer unter anderem das Insektizid/Pestizid Rotenon und das Herbizid Paraquat. Aber auch Schwermetalle wie Eisen, Quecksilber, Mangan, Kupfer und Blei hätten das Potenzial die vermehrte Bildung von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) anzuregen und die antioxidativen Abwehrsysteme in dopaminergen Neuronen zu schwächen. ROS sind hochreaktive Moleküle mit freien Radikalen, die Proteine, Lipide und DNA schädigen können, was zu oxidativem Stress führt.
Beschrieben wurde auch schon, dass einige genetische Krankheitstreiber bei PD die Mitochondrien und deren Funktion innerhalb der Atmungskette negativ beeinflussen, die ebenfalls zur Akkumulation von ROS in dopaminergen Neuronen beitragen. Dazu zählen zum Beispiel Veränderungen in Genen, wie SNCA und ATP13A2, die die mitochondriale Funktion schädigen und die die Produktion von ROS fördern können. Eine Dysregulation der mitochondrialen Homöostase und die Bildung von ROS sind bedeutsame Prozesse in der Pathogenese von PD, die neuronalen Schädigungen und Verlusten führt, fasst Pfeiffer die bisherigen Erkenntnisse zur Pathologie des PD zusammen.
Oxidative DNA-Schäden im Zellkern als weitere Ursache denkbar
Die Hypothese, dass ROS, die von defekten Mitochondrien produziert werden, zur Entstehung von oxidativen DNA-Schäden im Zellkern führen könnten, werde noch zu wenig beachtet, bemängelte der Experte in seiner Arbeit. Altersbedingte epigenetische Veränderungen und der Faktor genomische Instabilität, der im Wesentlichen durch oxidativen Stress gefördert werde, könnten weitere Ursachen für die Entstehung von PD sein, betont Pfeiffer. Nach seiner Überzeugung diffundieren ROS in den Zellkern und verursachen dort oxidative DNA-Schäden, die zu Transkriptionsstress und Mutationen führen können. Derart induzierte DNA-Schäden könnten sich besonders nachteilig auf die Expression von Genen mit langen Genom-Sequenzen auswirken, so die Auffassung von Pfeiffer.
Viele Gen-Abschnitte, die Proteine für Neuronen-spezifische Funktionen kodieren (z.B. Axon- und Synapsenbildung, neuronale Zelladhäsion), wären außergewöhnlich lang (>300 Kilobasen, kb) und reichten in der Größe von mehreren hundert Kilobasen bis weit über eine Megabase, erläutert der Experte. Eben diese Genabschnitte wären besonders häufig bei neurologischen Entwicklungsstörungen verändert bzw. mutiert. Als Beispiele für solche langen und potenziell krankheitsrelevanten Gene führt Pfeiffer unter anderem NRXN3 (1700 kb), OXR1 (486 kb), RIT2 (376 kb) [91], DLG2 (2177 kb) und PARKIN (1384 kb) auf.
Gemäß seiner Hypothese schädigen ROS bestimmte Abschnitte auf diesen DNA-Sequenzen, was zum Beispiel zur Bildung von transkriptionsblockierenden Bereichen auf dem Gen führen kann. ROS-induzierte Läsionen könnten aber auch mit dauerhaften Mutationen einher gehen, die zu neuronaler Dysfunktion oder auch mit weitreichenderen Konsequenzen, wie den Untergang dopaminerger Neuronen bzw. Zelltod einher gehen könnten, erläutert der Pfeiffer.
Er stellte aber auch klar, dass Studien erst noch darauf angesetzt werden müssten, um die vorgeschlagenen Zusammenhänge zwischen DNA-Schäden und PD auf ihre Gültigkeit zu prüfen. Bedeutsam wäre aber auch, die Mechanismen von Umweltgiften und deren mutagenes Potenzial im Zusammenhang mit PD noch besser zu verstehen, appelliert Pfeiffer.
Text: Dr. rer. nat. Christine Willen
Quelle: Pfeifer GP. DNA Damage and Parkinson’s Disease. International Journal of Molecular Sciences. 2024; 25(8):4187. https://doi.org/10.3390/ijms25084187
Literatur: Goldman SM, Weaver FM, Stroupe KT et al. Risk of Parkinson disease among service members at marine corps base Camp Lejeune. JAMA Neurol 2023; 80: 673–681
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