Molekulare Biomarker bei ALS und FA: Wird NfL sich etablieren?

Welche Rolle können Biomarker wie die Neurofilament-Leichtkette (NfL) bei Diagnostik, Prognose und Therapieüberwachung neuromuskulärer Erkrankungen spielen? Dazu referierten die Experten bei dem von Biogen ausgerichteten FokusRare-Symposium „Molekulare Biomarker bei ALS, SMA und FA“. Anlass des Symposiums war der Kongress der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN), der vom 12. bis 15. November 2025 in Berlin stattfand.

Bei NfL handelt es sich um axonal lokalisierte Strukturproteine, die im Zuge neurodegenerativer Prozesse freigesetzt werden und sich daher als Biomarker für neuromuskuläre Erkrankungen etablieren könnten. Sie lassen sich in der Cerebrospinalflüssigkeit (CSF) oder im Blut nachweisen. [1] Zu beachten ist jedoch: Biomarker bedürfen einer differenzierten Betrachtung. [2]

NfL: Objektiver Biomarker für ALS-Progression und Therapiemonitoring mit Tofersen

Da NfL bei mehreren neurologischen Erkrankungen erhöht ist, eignet sich der Marker nur eingeschränkt für die Differentialdiagnose [3], so Prof. Dr. Thomas Meyer (Berlin), doch: „Für die Prognose und die Beurteilung der Krankheitsprogression bei der Amyotrophen Lateralsklerose ist die Neurofilament‑Leichtkette einer der verlässlichsten und objektivsten Marker, die uns derzeit vorliegen.“ Dabei sollte NfL stets im Kontext mit anderen klinischen Parametern betrachtet werden, insbesondere mit dem ALS-Phänotypen und der ALS‑Progression (ALSPR). [4,5]

Zudem hat sich NfL als geeigneter Marker zur Therapieüberwachung erwiesen: In der offenen Verlängerungsphase der Phase-III-Studie VALOR, in der Tofersen (Qalsody™) [6] bei der Superoxiddismutase 1 (SOD1)-assoziierten amyotrophen Lateralsklerose (ALS) untersucht wurde, sanken die NfL-Spiegel unter Tofersen schon bevor klinische Verbesserungen evident wurden [7]. Dementsprechend könnte sich NfL für das Therapiemonitoring der ersten genspezifischen Therapie bei ALS eignen. NfL wird aktuell im Rahmen der multizentrischen Biomarker-Studie ATLAS untersucht, um zu klären, ob sich NfL auch im präsymptomatischen Setting der SOD1-ALS als Marker zur Therapieeinleitung eignet. [8]

Monitoring der SMA: Bei Kindern NfL – bei Erwachsenen Muskelmarker

Durch das flächendeckende Neugeborenenscreening in Deutschland entspreche die erfasste Fallzahl der spinalen Muskelatrophie (SMA) der erwarteten Prävalenz, so PD Dr. René Günther (Dresden), somit bestehe keine relevante Diagnoselücke mehr. [9] Bedarf bestehe an prognostischen und therapiebegleitenden Markern.

Bei Säuglingen und Kindern mit akuter Neurodegeneration, vorwiegend in den frühen Phasen einer SMA von Typ 1 oder 2, ist NfL deutlich erhöht und unter einer Kausaltherapie rückläufig: Dies zeigte sich zum Beispiel in der offenen Phase-IV-Studie RESPOND, bei der Patienten mit einem suboptimalen klinischen Status nach einer Behandlung mit Onasemnogen-Abeparvovec mit Nusinersen (Spinraza™) [10] behandelt wurden. Bei den Studienteilnehmern mit einem Maximalalter von 35,7 Monaten war unter Nusinersen eine Abnahme von NfL zu beobachten, ehe die Verbesserung der Motorfunktion (Hammersmith Infant Neurological Examination 2; HINE-2) evident wurde. [11]

Bei Erwachsenen bzw. lang erkrankten Menschen mit SMA sei NfL wahrscheinlich kein geeigneter personalisierter Biomarker. Insbesondere hier müssten dringend geeignete Biomarker untersucht werden. Beispielsweise Muskelmarker wie Kreatinkinase und verwandte Muskeldestruktionsparameter könnten Potential haben. Bei Muskelzerfall steige die Kreatinkinase, während Kreatinin infolge der verminderten Muskelmasse sinke. Bei therapienaiven Erwachsenen korrelierten diese beiden Marker mit Motorik und Krankheitslast. „Auch unter Nusinersen sahen wir eine Kombination aus sinkender Kreatinkinase und steigenden Kreatininspiegeln, was für eine Verbesserung der Muskelintegrität und des Muskelstoffwechsels bei Erwachsenen mit SMA spricht“, so PD Dr. Günther.

NfL als Marker für das Therapieansprechen unter Omaveloxolon

Auch bei der Friedreich‑Ataxie (FA) finden sich im Blut oft erhöhte Konzentrationen von NfL, was die fortlaufende neuronale Schädigung andeutet, [12] erörterte Prof. Dr. David Brenner (Ulm). Dabei gehen höhere Werte häufig mit einer schnelleren Krankheitsprogression einher, wie etwa bei Personen mit einem früherem Krankheitsbeginn. [13] NfL könnte sich bei FA-Betroffenen daher möglicherweise nicht nur zur Zustandsbeschreibung, sondern auch als pharmakodynamischer Marker eignen, der pathophysiologische Veränderungen unter Therapie abbilden könnte. [13]

„Die Neurofilament-Leichtkette im Blutserum könnte sich bei der Friedreich-Ataxie als pharmakodynamischer Marker des Therapieansprechens etablieren“, so Prof. Brenner. „Darüber hinaus könnte sie für die Planung klinischer Studien strategische Bedeutung gewinnen. Die Dynamik der NfL-Konzentrationen unter Therapie würde es erlauben, fundierte ‚Go-‘ oder ‚No-Go‘-Entscheidungen für Phase-II- und Phase-III-Studien zu treffen.“

Quelle: Pressemeldung Biogen (19.1.26)