In der Posterpräsentation am 12.06.2025 im Rahmen des EHA2025 in Mailand, Italien, wurde eine spannende Studie von Erstautorin Martina Maria Capelletti von der Universität Mailand Bicocca vorgestellt. Der Titel der Postersession lautete: Akute lymphoblastische Leukämie – Biologie und translationale Forschung. Lesen Sie hier die zusammengefasste Version des Abstracts.
Hintergrund
Die akute B-Zell-Lymphoblastenleukämie (B-ALL) ist die häufigste Krebserkrankung im Kindesalter, wobei der seltene und aggressive Subtyp mit KMT2A-Rearrangement (KMT2A-r) 70 % der Säuglinge und Kleinkinder betrifft und häufig zu aggressiven Rückfällen führt. KMT2A-Rearrangements verursachen eine abnorme HOX-Genexpression, die die hämatopoetische Differenzierung blockiert und die leukämische Transformation fördert. Bei KMT2A-r-gesteuerter Leukämie wirkt Menin als onkogener Kofaktor und wurde als therapeutisches Ziel identifiziert – folglich wurden Menin-Inhibitoren kürzlich für rezidivierende und refraktäre AML zugelassen. Menin spielt auch bei soliden Tumoren eine Rolle, indem es die Ferroptose auslöst, einen eisenabhängigen Zelltodprozess, bei dem vermehrt ROS und ein veränderter Eisenstoffwechsel auftreten. Jüngste Studien deuten darauf hin, dass eine Modulation des Eisenstoffwechsels und der Ferroptose eine Differenzierung der Leukämiezellen bewirken könnte, ohne die normalen Zellen zu schädigen.
Wissenslücke schließen
Der genetische Aufbau von KMT2Ar-ALL ist gut bekannt, aber seine Auswirkungen auf den Zellstoffwechsel sind noch nicht ausreichend erforscht. Daher wollen Capelletti und Kolleg*innen, die Wissenslücke zu schließen, indem sie die Beziehung zwischen leukämischem Stoffwechsel und ferroptotischer Anfälligkeit weiter untersuchen. Dabei stellen sie die Hypothese auf, dass eine Menin-Inhibition aufgrund der Hyperaktivität des KMT2A-Menin-Komplexes zu diesem Prozess beitragen könnte.
Bulk-RNAseq wurde an der Gesamt-RNA von KMT2Ar- (n = 17) und KMT2Ar-WT-Patient*innen (n = 59) unter Verwendung des Universal Plus Total RNAseq Library Kits durchgeführt. Die Bibliotheken wurden auf der NextSeq 2000 Illumina-Plattform (2x paired-end) analysiert. Zu den darin verwendeten Medikamenten gehörten RSL3, APR-246, Erastin und MI-463 (Cayman Chemicals). In vitro wurden die KMT2Ar-Zelllinien RS4;11, SEM und KOPN8 verwendet. Die Lebensfähigkeit der Zellen nach der Behandlung wurde mit CelltiterGlo (Promega) bestimmt. Der ROS-Gehalt wurde mit Mitosox- und Bodipy C11-Sonden (ThermoFisher) gemessen. Die mitochondriale Beeinträchtigung wurde mit dem XF T cell metabolic profiling kit (Agilent) bewertet. KMT2A-r-PDXs wurden durch Transplantation von KMT2Ar-Primärzellen in NSG-Mäusen erzeugt, mit Ex-vivo Medikamentenbehandlungen an frischen Patientenproben.
Veränderter zellulärer Stoffwechsel im Blick
Die Studie unterstreicht die Rolle eines veränderten zellulären Stoffwechsels bei der KMT2A-r ALL. RNAseq zeigte, dass mehrere Stoffwechselsignaturen, darunter NAD, Tryptophan, Fettsäure-Stoffwechsel, Energie- und Zelltod-Stoffwechsel, NRF2-ARE-Stoffwechselweg und Ferroptose, in KMT2A-r-Fällen signifikant angereichert sind, was darauf hindeutet, dass diese Stoffwechselregulatoren für diesen Leukämie-Subtyp entscheidend sind. Die Behandlung mit dem Menin-Inhibitor MI-463 führt zu einem Proliferationsstopp, der mit einem moderaten Anstieg der zellulären und Lipid-ROS-Werte in vitro-Modellen einhergeht. Interessanterweise korreliert der Proliferationsstopp nicht mit der Induktion von Apoptose oder Nekrose. Die Behandlung mit den Ferroptose-Induktoren RSL3, APR-246 und Erastin zeigt eine unterschiedliche Empfindlichkeit der KMT2A-r-Zelllinien, wobei unterschiedliche IC50-Werte auf eine heterogene ferroptotische Reaktion hindeuten. Die Daten zeigen auch, dass die Kombination von MI-463 mit RSL3 und Erastin die Induktion des ferroptotischen Prozesses verstärkt. Dieser synergistische Effekt könnte auf den durch MI-463 ausgelösten oxidativen Stress zurückzuführen sein, der KMT2A-r-Zellen zur Ferroptose anregt. Wichtig ist, dass die Daten an KMT2Ar-PDXs bestätigt werden konnten. Die Behandlung mit MI-463 und Ferroptose-Induktoren führte bereits nach 24 Stunden zu einer Abnahme der Lebensfähigkeit und einem Anstieg der Lipidperoxidation, was auf eine frühe Aktivierung des Stressmechanismus hindeutet.
Neuer Therapieansatz in Sicht?
Zusammenfassend deuten die an Zelllinien und Primärproben erzielten Ergebnisse auf einen neuartigen kombinatorischen Therapieansatz für KMT2A-r-Patienten hin. Dies lässt darauf schließen, dass die aktuelle zielgerichtete Therapie die Zellen darauf vorbereiten kann, zusätzliche metabolische Schwachstellen aufzudecken.
Quelle: Capelletti MM et al.: Ferroptosis: an iron-exploiting strategy to target acute lymphoblastic leukemia (fiest all). (Abstract release date: 05/14/25) EHA Library. Capelletti M. 06/13/2025; 4159761; PF354
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