Bekannter Wirkstoff als neuer Therapieansatz für das Leigh-Syndrom

Ein internationales Forschungsteam unter Leitung von Prof. Dr. Alessandro Prigione (Universitätsklinikum Düsseldorf) und Prof. Dr. Markus Schülke (Charité – Universitätsmedizin Berlin) hat Sildenafil als mögliche Therapieoption beim Leigh-Syndrom identifiziert. Die Ergebnisse wurden im Fachmagazin Cell veröffentlicht.

Das Krankheitsbild

Das Leigh-Syndrom ist eine angeborene, fortschreitende Gehirnerkrankung und gehört zu den Mitochondriopathien, also Erkrankungen des Energiestoffwechsels. Typischerweise tritt die Erkrankung bereits im Kindesalter auf und führt zu Schädigungen und Nekrosen im Gehirn. Die Folgen: Störungen der geistigen Entwicklung, epileptische Anfälle, Muskelschwäche und Versagen des Atemantriebs. Eine zugelassene medikamentöse Therapie existiert bisher nicht. Die Lebenserwartung der betroffenen Kinder ist stark eingeschränkt, die meisten versterben innerhalb weniger Jahre nach Diagnosestellung.
Mit einem Fall pro 36.000 Lebendgeburten zählt das Syndrom zu den seltenen Erkrankungen. Die geringe Fallzahl erschwert die Forschung, obwohl der Therapiebedarf hoch ist. Zudem gibt es kaum Modelle, an denen sich der menschliche Krankheitsverlauf zuverlässig darstellen lässt, weder im Labor noch im Tierversuch.

Alternative Modellsysteme als Grundlage

Das internationale Konsortium hat sich zum Ziel gesetzt, alternative Modellsysteme zu entwickeln. Die Forschenden verwendeten Hautzellen von Patientinnen und Patienten als Grundlage, um induzierte pluripotente Stammzellen zu entwickeln. Diese besitzen die Fähigkeit, sich im Labor in verschiedene Körperzellen zu differenzieren, zum Beispiel in Nervenzellen. Die daraus entstandenen Gehirnorganoide – dreidimensionale Modelle des Gehirns – dienten als Grundlage der nun veröffentlichten Forschungsergebnisse.

Wirkstoffscreening identifiziert Sildenafil

Auf Basis der Nervenzellen, die aus Patientenstammzellen erzeugt wurden, führte das Team ein Wirkstoffscreening mit über 5.500 Wirkstoffen durch – Substanzen, die teils bei anderen Erkrankungen zugelassen sind und für die es umfangreiche Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten gibt. Diese Wirkstoffe wurden im Labor an den Nervenzellen erprobt.
Dabei gelang es, den Wirkstoff Sildenafil als mögliches Therapeutikum zu identifizieren. Im Zellmodell konnten die Forschenden nachweisen, dass der Wirkstoff einen positiven Effekt auf den Stoffwechsel hat und die Funktion der erkrankten Zellen verbessert.
Bei Erwachsenen ist der PDE-5-Hemmer Sildenafil – ein Wirkstoff, der auch unter dem Namen Viagra vermarktet wird – zur Behandlung von Erektionsstörungen zugelassen. Bei Kindern liegt bereits eine Zulassung bei Lungenhochdruck bei Säuglingen vor, wo es aufgrund seines gefäßerweiternden Effekts eingesetzt wird. Sildenafil bietet also ein gutes Sicherheitsprofil und vielversprechende Ergebnisse zur Wirksamkeit im Zellmodell.

„Mit über 5.500 getesteten Substanzen handelte es sich um das größte Wirkstoffscreening zum Leigh-Syndrom, das bisher durchgeführt wurde. Wir sind sehr stolz darauf, dass uns dieses Unterfangen gelungen ist und wir in dem Rahmen ein potenzielles Therapeutikum identifizieren konnten.“

Dr. Ole Pless (Fraunhofer-Institut für Translationale Medizin und Pharmakologie ITMP Hamburg)

„Für Sildenafil liegen bereits ausführliche Sicherheitsdaten für die Langzeitanwendung bei Kindern vor. Wir können also von einem sicheren Wirkstoffkandidaten für Leigh-Syndrom ausgehen.“

Prof. Dr. Alessandro Prigione (Klinik für Allgemeine Pädiatrie, Neonatologie und Kinderkardiologie, Universitätsklinikum Düsseldorf)

Bestätigung in Organoiden, Tierversuchen und bei ersten Betroffenen mit Leigh-Syndrom

Die Ergebnisse ließen sich in den Hirnorganoidmodellen und in Tierversuchen bestätigen. Daraufhin setzten die Forschenden Sildenafil in Form eines individuellen Heilversuchs bei 6 Patientinnen und Patienten zwischen 9 Monaten und 38 Jahren ein. Der erste Leigh-Syndrom-Patient wurde an der Charité behandelt, nach positiven Ergebnissen folgten weitere in Düsseldorf, München und Bologna. Bei allen 6 Betroffenen zeigte sich ein positiver Effekt: Innerhalb weniger Monate verbesserte sich vor allem die Muskelkraft. Auch die neurologischen Symptome verschwanden bei manchen Betroffenen. Sie erholten sich zudem schneller von Stoffwechselkrisen, d.h. Überbelastungen des Energiestoffwechsels, die den Krankheitsverlauf schlagartig verschlechtern können. Der Wirkstoff wurde dabei gut vertragen.

„Bei den bisher behandelten Patienten konnten wir beobachten, dass diese sich rasch von Krisensituationen erholten, ihre neurologische Funktion sich besserte und die Muskelkraft zunahm.“

Prof. Dr. Markus Schülke (Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt Neurologie, Charité – Universitätsmedizin Berlin)

„Beispielsweise verlängerte sich die Laufstrecke eines Kindes unter Sildenafil-Behandlung um das Zehnfache, von 500 auf 5.000 Meter. Bei einem anderen Kind unterdrückte die Therapie nahezu monatlich auftretende Stoffwechselkrisen vollständig, ein drittes Kind hatte keine epileptischen Anfälle mehr. Solche Effekte erhöhen die Lebensqualität der Patient:innen mit Leigh-Syndrom deutlich. Wir werden diese ersten Beobachtungen im Rahmen einer umfassenderen Studie bestätigen müssen, aber wir freuen uns sehr, einen vielversprechenden Wirkstoffkandidaten für die Behandlung dieser schwerwiegenden Erbkrankheit gefunden zu haben.“

Prof. Dr. Markus Schülke (Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt Neurologie, Charité – Universitätsmedizin Berlin)

Orphan-Drug-Status und klinische Studie geplant

Die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) hat Sildenafil aufgrund dieser Ergebnisse den Status eines Orphan-Arzneimittels (ODD) zuerkannt. Das laufende Horizon-Forschungskonsortium SIMPATHIC plant derzeit eine groß angelegte placebokontrollierte klinische Studie, um Wirksamkeit und Sicherheit bei einer größeren Patientengruppe zu prüfen und festzustellen, ob es somit für die Behandlung des Leigh-Syndroms von der EMA zugelassen werden kann.

Internationale Zusammenarbeit

Die Veröffentlichung ist das Ergebnis einer multinationalen Zusammenarbeit im Rahmen des Konsortiums CureMILS, das vom Europäischen Konsortium für seltene Krankheiten (EJP RD) finanziert und von Prof. Prigione koordiniert wurde. Beteiligt waren neben der HHU, dem UKD, der Charité und dem Fraunhofer-Institut für Translationale Medizin und Pharmakologie ITMP auch verschiedene Forschungsgruppen aus Deutschland, Österreich, Finnland, den Niederlanden, Polen, Italien, Griechenland und den USA.

Bild: Mikroskopaufnahme eines dreidimensionalen Hirnorganoids, wie es in der Studie eingesetzt wurde (rot: neuronale Vorläuferzellen; blau: Neuronen). Quelle: Stephanie Le, AG Prigione; © HHU